ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo 2021;6(2):90- 103
https://doi.org/10.22529/me.2021.6(2) 07
Recibido 07 Sep. 2020 | Aceptado 18 Dic. 2020 |Publicado 08 Abr. 2021
Compromiso cardiovascular y trombótico en COVID- 19. Implicancias clínicas y terapéuticas
Cardiovascular and thrombotic compromiso in COVID 19. Involvement in clinical an therapeutic implications
Raúl Barcudi1 , Julio Oscar E. Bono2 , Pablo E. Sarmiento 3
1 Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola Servicio de Cardiologí a.
2 Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Sanatorio Allende, Sede Nueva Córdoba, Unidad coronaria.
3 Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias de la Salud. Sanatorio Allende, Sede Cerro. Unidad de cuidados Coronarios. Correspondencia: Raúl Barcudi Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias Salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola Córdoba. Argentina E-mail: raulbarc udi@hotmail.com.
Resumen
La infección por el coronavirus 2019 (COVID 19) producida por el virus SARS Cov2 se caracteriza por una citocinemia exuberante, inflamación endotelial microvascular y macrovascular que afecta predominantemente el sistema respiratorio, pero hay suficiente evidencia que esta enfermedad, particularmente en sus formas más severas afecta también al sistema cardiovascular entre otros. El objetivo de la presente revisión es la descripción de las manifestaciones cardiovasculares y trombóticas de esta enfermedad y sus implicancias clínicas y terapéuticas. Para ello se han hemos seleccionado artículos publicados en pubmed medline relacionados con las manifestaciones cardiovasculares y de enfermedad tromboembólica que complican a los pacientes con COVID 19.
La enfermedad cardiovascular preexistente y los factores de riesgo cardiovasculares presentes aumentan la morbilidad y la mortalidad en esta enfermedad.
Las manifestaciones cardiovasculares están dadas por la injuria cardiaca manifestada por el incremento de los niveles de troponina asociadas o no a anormalidades electrocardiográficas y/o ecocardiográficas. La disfunción miocárdica ocurre en alrededor del 60 % de los pacientes hospitalizados por COVID- 19 dependiendo de la población que se evalúe. Las potenciales causas de injuria incluyen: desequilibrio entre oferta y demanda de oxígeno por taquicardia hipotensión, hipoxia resultando en un infarto tipo II, síndrome coronario agudo por ruptura de placa en un medio trombótico e inflamatorio resultando en un infarto tipo I, disfunción microvascular debido a microtrombosis difusa, cardiomiopatía por estrés ( síndrome de Takotsubo), injuria miocárdica no isquémica debido a estado hiperinflamatorio por aumento de citosinas, y por toxicidad viral directa produciendo miocarditis.
Por otro lado, los mecanismos trombóticos implicados en el COVID-19 son debidos a un estado de hipercoagulabilidad, en donde el virus promueve la formación masiva de fibrina, lo cual explicaría los altos niveles de dímeros D observados. Esta coagulopatía puede causar diversas complicaciones trombóticas y tromboembólicas arteriales y/o venosas, especialmente en pacientes críticamente enfermos, la patogenia se debe a lesión endotelial, inmovilización y aumento de protrombina circulante. Esta patología en sus formas más graves va asociadas a biomarcadores tales como, la troponina de alta sensibilidad, el dimero D y la ferritina entre otros, todos ellos son el resultado del compromiso cardiovascular y trombótico del COVID - 19 constituyéndose también marcadores pronósticos.
Palabras claves: COVID 19, SARS Cov2, Troponina de alta sensibilidad, Dimero D.
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba. Jacinto
Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. El. :(54) 351 4517299 / Correo: methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo 2021;6(2):90- 103.
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Abstract
The coronavirus 2019 (COVID 19) infection produced by the SARS Cov2 virus is characterized by exuberant cytocinemia, endothelial microvascular and macrovascular inflammation that predominantly affects the respiratory system, but there is sufficient evidence that this disease, particularly in its more severe forms it also affects the cardio-vascular system among others,. The objective of this review is to describe the cardiovas-cular and thrombotic manifestations of this disease and its clinical and therape utic impli-cations. For this purpose, articles published in pubmed medline related to cardiovascular manifestations and thromboembolic disease that complicate patients with COVID 19 have been selected. Pre-existing cardiovascular disease and present cardiovascular risk factors ac-count for morbidity and mortality in this disease.
Cardiovascular manifestations are caused by cardiac injury manifested by the in-crease in troponin levels associated or not with electrocardiographic and / or echocardio-graphic abnormalities. Myocardial dysfunction occurs in around 60% of patients hospi-talized for COVID 19 depending on the population being evaluated. Possible causes of injury include: imbalance between supply and demand of oxygen due to tachycardia, hypotension, hypoxia resulting in a type II infarction, acute coronary syndrome due to plaque rupture in a thrombotic and inflammatory environment resulting in a type I in- farction, microvascular dysfunction due to diffuse microthrombosis, stress cardiomyo-pathy (Takotsubo syndrome), non-ischemic myocardial injury due to a hyperinflammato-ry state due to increased cytosines, and direct viral toxicity producing myocarditis.
On the other hand, the thrombotic mechanisms involved in COVID 19 are due to a state of hypercoagulability, this virus promotes the massive formation of fibrin, which would explain the high levels of D-dimers observed. This coagulopathy can cause various arterial and / or venous thrombotic and thromboembolic complications, especial-ly in critically ill patients, the pathogenesis is due to endothelial injury, inmobilization and increased circulating prothrombin.
As we can see, this pathology in its most serious forms are associated with bi-omarkers such as high sensitivity troponin, D dimer and ferritin, among others, all of which are the result of cardiovascular and thrombotic involvement of COVID 19, also constituting markers of bad prognosis.
Keywords: COVID 19, SARS Cov2, High sensitivity troponin, Dimero D.
Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID 19) El sistema cardiovascular se ve ampliamente se ha convertido en una emergencia sanitaria afectado por el SARS-Cov-2 ya sea por infección mundial, afectando a más de 2 millones de viral directa y/ o en forma indirecta, provocando individuos alrededor del mundo1, aunque lesión o injuria aguda resultante de la inflamación, originalmente se creyó que era un síndrome activación endotelial y trombosis microvascular. caracterizado por lesión pulmonar aguda, La extensión del compromiso cardiovascular e stá insuficiencia respiratoria y muerte, ahora es dada por la carga viral, la inmunidad del huésped evidente que la enfermedad grave por COVID 19 y la presencia de comorbilidades. Cordón Cardo se caracteriza además por una citocinemia C31 entre otros autores asocian a la carga viral a exuberante, inflamación endotelial, trombosis mortalidad. Ellos revelaron diferencias microvascular y microvascular y falla significativas entre los pacientes con carga viral multiorgánica2. alta (por encima del promedio global de 5.6 copias La afectación cardiovascular es común en COVID- por ml) y los pacientes con carga viral baja (p = 193,8, alrededor del 60 % de los pacientes 0.0003), luego de un seguimiento promedio de 13 hospitalizados tendrán evidencia de lesión días y de 67 días como máximo. Los pacientes con miocárdica, definida por la presencia de niveles peor pronóstico podrían tener una condición elevados de troponina cardiaca en el momento de caracterizada por una tormenta de citocinas, la admisión9,12 dichos pacientes son de mayor edad hiperinflamación y posiblemente una disfunción y tienen una prevalencia aumentada de diabetes linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria mellitus, hipertensión arterial, enfermedad arterial inducida por el virus durante el COVID- 19. coronaria e insuficiencia cardiaca, comparados El objetivo de la presente revisión es la descripción con los que tienen niveles normales de troponinas. de las manifestaciones cardiovasculares y La lesión miocárdica se asocia con mayor trombóticas de esta enfermedad y sus implicancias necesidad de asistencia respiratoria mecánica clínicas y terapéuticas. Para ello hemos (ARM) y mayor mortalidad hospitalaria. seleccionado artículos publicados en pubmed Medline relacionados con las manifestaciones
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cardiovasculares y de enfermedad receptor ha sido detectada en corazón, aparato
tromboembólica que complican a los pacientes con COVID 19.
Rol de los receptores ECA 2 en el compromiso cardiovascular por COVID 19
El virus SARSCoV-2, aunque estructuralmente es similar al SARS-CoV-1 y al síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-CoV, tiene propiedades únicas distintas de los otros
coronavirus2,3. El SARS-CoV-2 es un coronavirus de ácido ribonucléico (ARN) de cadena única de sentido positivo como material genético y no se replica usando ácido desoxirribonucléico (ADN), intermedio monocatenario y no segmentado q ue puede ser inmediatamente traducido por la célula
huésped31. La replicación tiene lugar principalmente en el citoplasma y no tan dependiente de la célula como en los virus (ADN), ingresa a las células humanas principalmente por su unión a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2, que se expresa en gran medida en las células alveolares de los pulmones, en los miocitos cardíacos y en el endotelio vascular, entre otras.
El sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es un sistema fundamental de regulación de la homeostasis de la fisiología humana.
La vía del angiotensinógeno - renina – angiotensina 1 (AT1) - aldosterona es el eje del SRAA clásico, que desempeña un papel decisivo en la regulación, mientras que la vía angiotensinogeno - renina - Ang 1 - enzima convertidora de angiotensina (ECA) - angiotensina 2 - ECA 2, Ang 1-7, receptor del protoancogen MAS, es el eje del SRAA que actúa como contrarregulador desempeñando un papel cardioprotector32 .
El papel principal del eje SRAA clásico es realizar una acción permisiva y potenciadora del sistema nervioso simpático, causando vasoconstricción, aumento de la presión arterial y promueve inflamación, fibrosis e hipertrofia miocárdica.
El eje regulador negativo mediado por la ECA 2 puede antagonizar estos efectos, en el SRAA un mismo componente puede producir efectos
reproductor, riñones, cerebro y vasos sanguíneos, presentando acciones cardio protectoras, liberando óxido nítrico, disminuyendo la presión arterial, vasodilatación, reducción de la hipertrofia, propiedades antiproliferativas, antiinflamatorias, antifibróticas y también reduciendo el tono simpático. La importancia del heptapéptido
Angiotensina1-7 en el SRAA radica en que sus efectos son antagónicos a los de la Angiotensina II provocando vasodilatación, diuresis y
natriuresis33 .
El tejido pulmonar tiene una alta actividad del SRAA y es el sitio principal de síntesis de Angiotensina II, siendo este un efectivo vasoconstrictor pulmonar.
El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) es la forma más grave de lesión pulmonar aguda, caracterizado por una mayor permeabilidad vascular produciendo edema pulmonar.
La proteína S de unión del coronavirus SARS Cov 2 usa el mismo factor de unión celular (ECA 2) que el SARS Cov y usa la proteasa celular TMPRSS 2 para su activación. De esta forma la proteína S encaja en la ECA 2 perfectamente.
La maquinaria celular humana confunde el ARN vírico con el material genético propio, desarrollando proteínas virales como si se tratasen
de proteínas humanas34 en cuestión de horas hay millones de copias de ARN viral que se van multiplicando hasta acabar con las membranas de
la célula afectada y disponerse a infectar a otras35 .
Factores de riesgo para el pronóstico de COVID 19.
Un análisis retrospectivo realizado por Yang y col,36 de 52 casos de pacientes gravemente enfermos en Wuhan observó que eran principalmente de mediana edad y ancianos, dos tercios eran hombres y desarrollaban SDRA, y cerca del 40 % tenían enfermedades subyacentes, la tasa de letalidad total de 28 días alcanzó el 61,5%.
Otro del análisis recientemente realizado por el Centro Clínico para el Control y Prevención de Enfermedades, evaluando 72314 casos de
fisiológicos opuestos a través de diferentes vías. Es COVID1937 sobre las características
así que la ECA2 al degradar Angiotensina II y generar Ang1-7 ejerce la regulación negativa a través del receptor MAS, que este acoplado a proteína G y posee acciones contrarias a la Angiotensina II. Este receptor está codificado por el proto oncogén MAS y en un inicio fue identificado in vivo por sus propiedades tumora - les, posteriormente, se caracterizó como un proto
epidemiológicas, observó que las muertes ocurren principalmente en pacientes mayores de 60 años, con una mayor tasa de mortalidad en hombres que en mujeres y en pacientes con enfermedades subyacentes.
Dado los resultados de los distintos estudios se podría afirmar que los hombres mayores de 60 años, con enfermedades crónicas subyacentes
oncogén que codifica una proteína con siete (Hipertensión, Diabetes, Enfermedad
dominios transmembrana hidrofóbicas, que Cardiovascular previa, etc.) y SDRA secundario constituye el receptor MAS. La presencia de este representan factores de riesgo que afectan el
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pronóstico de COVID 19, y esto puede estar stress, que puede producir injuria miocárdica hasta relacionado con la disminución de la actividad de un infarto. El cual se puede deber a una ruptura de ECA 2 cuya consecuencia es la disminución de placa obstrucción coronaria y provocar un infarto Angio-tensina1-7 exacerbando aún más los tipo I o un tipo II. Estos mecanismos pueden mecanismos fisiopatológicos y desequilibrando la manifestarse por una amplia gama de relación Angiotensina II/ ECA 2. manifestaciones cardiacas desde una zona Se desconoce el grado en que el SARS-Cov2 miocárdica pequeña comprometida que será solo infecta el sistema cardiovascular (miocardio y injuria miocárdica a un infarto de miocardio, desde vasos) una vez que ingresa a la circulación y poder diversos grados de insuficiencia cardiaca a shock provocar una miocarditis asociada a COVID 192-8- cardiogénico, o por arritmias (Figura 1).
13. De hecho, se desconoce el impacto a nivel cardiovascular aparte del compromiso pulmonar38 . Los tejidos o células cardiovasculares que expresan ECA2 tiene un riesgo potencial de infección, sin embargo, otros factores incluidos en la expresión de las proteasas del huésped que promueven la infección también son necesarias
para el ingreso del virus al huésped39 .
En pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente, la perdida de ECA2 para la internalización inducida por el SARS-Cov 2 podría predecir que exacerbaría de forma aguda la enfermedad cardiovascular, y quizás a largo plazo40. En el miocardio ECA2 es la ruta principal del metabolismo de la Angiotensina II y la generación de Angiotensina1-7, pudiendo la perdida de esta carboxipeptidasa comprometer la
función cardiaca además de la infección viral40. Figura 1. Manifestaciones cardiovasculares del Sars - Cov- 2.
Compromiso cardiovascular
Modo de presentación de la Injuria El coronavirus 2019 es miembro de la familia Miocárdica y de los Síndromes Coronarios “Coronaviridae” que causa una enfermedad Agudos
predominantemente respiratoria con un amplio
espectro en su presentación clínica que va desde La injuria miocárdica es la elevación de la pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos Troponina cardíaca (Tc) por encima del percentil (fiebre, tos, disnea, mialgias, fatiga, anosmia, 99 del límite superior de referencia4, su inciden cia ageusia, diarrea etc.) en la gran mayoría de los puede variar en relación a la severidad del curso contagia-dos, hasta la presencia en menor clínico. Un trabajo reciente en Frankfurt, proporción de pacientes con SDRA e insuficiencia Alemania, con cohorte de 100 pacientes multi orgánica con su posible desenlace fatal1-2-56. recientemente recuperados, a quienes se les realizó Por su alta transmisibilidad y evidentemente alta resonancia magnética (RM) cardiovascular, reveló tasa de generar complicaciones graves, el COVID afectación cardíaca e inflamación miocárdica en 19 se ha convertido en una pandemia que amenaza más de la mitad de los casos independientemente seriamente a la salud pública mundial, siendo las de las enfermedades preexistentes, la grave- dad, complicaciones cardiovasculares como algunas de curso general de la enfermedad aguda y tiempo las más importantes y mortales consecuencias desde el diagnóstico original. Esto, pone en fisiopatológicas que origina COVID 19 en su consideración que el compromiso miocárdico es presentación más severa. más elevado del que se supone, comprometiendo a Hay numerosos reportes de compromiso cardíaco pacientes que no fueron hospitalizados6. Se ha en esta enfermedad, que van desde la elevación de asociado a la existencia de injuria cardíaca a mayor biomarcadores de miocitos, anomalías morbimortalidad2, 5, 7, 11 .
electrocardiográficas, disfunción miocárdica y La incidencia de injuria cardíaca en enfermos arritmias5-8. hospitalizados está presente en el 19,7% con El virus puede afectar al corazón por mecanismo troponina cardíaca I ultrasensible (Tc I US)2, al directo como se mencionó anteriormente o 27,8% con troponina cardíaca T ultrasensible (Tc indirectos. Los mecanismos indirectos pueden ser T US)7, mientras que datos de la literatura han por respuesta autoinmune, por endotelitis reportado que está solo marginalmente aumentada alterando la microcirculación, miocardiopatía por en todos los infectados con SARS-COV-2, lo que
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puede ser solo observado entre un 8-12%8. No obstante, un metaanálisis demostró que los valores de Tc I US están significativamente aumentados en pacientes con formas clínicas severas, comparados con aquellos con formas más leves de enfermedad. Por tal motivo, Lippi et al9 recomendaron la medición inicial de biomarcadores de daño cardíaco inmediatamente después de la hospitalización por infección COVID-19 y sugirie - ron el monitoreo longitudinal durante la estadía hospitalaria, que puede ayudar a identificar un subgrupo de pacientes con posible injuria cardíaca y, de este modo, predecir la progresión una peor evolución, ya que se ha reportado una asociación entre injuria cardíaca con mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-193, 5, 7, 10, 28, 29 .
Solo las pruebas sistemáticas de pacientes sintomáticos y asintomáticos infecta-dos con SARS-CoV-2 proporcionarán una estimación precisa de la prevalencia de lesión miocárdica en esta afección, ya que es probable que la Tc no se les realizara a todos los pacientes, dado que no
sistema cardiovascular son varios y por distintas vías van produciendo un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca y de arritmias cardíacas (AC)12 .
En lo que se refiere al riesgo de IM, este puede producirse por varios mecanismos concatenados. Estos son: infección directa vascular que produce aumento de la inflamación celular vascular; aumento de la estimulación proinflamatoria sistémica que lleva a una tormenta de citoquinas y junto al estado hipercoagulable producen una ruptura de placa, por último, por un IM tipo 2 por estimulación simpática que conlleva desequilibrio entre la oferta y demanda de oxígeno a consecuencia del SDRA y la sobreinfección respiratoria que se produce en estos pacientes. Por lo tanto, el IM en estos puede ser tipo I o II según el mecanismo interviniente.
La presentación clínica del COVID-19 es proteiforme, predominan las manifestaciones respiratorias desde una neumonía a un SDRA y se torna desafiante el diagnóstico de patología
estuvo disponible en el 75% de 813 pacientes en cardiovascular3,15. En la presentación
un reporte2 y tampoco en el 64% de otra cardiovascular a veces también se hace difícil publicación sobre 645 pacientes consecutivos11. discernir cuando el síntoma es el dolor precordial La troponina como podemos observar tiene valor y/o disnea y en el electrocardiograma (ECG) se diagnóstico y pronostico en esta patología. Hay observa un supra desnivel del ST, con o sin numerosos trabajos que han demostrado su valor descompensación hemodinámica3,16,18, este cuadro pronóstico. Shi et al2 reportaron, sobre 416 puede ser debido a una miocarditis, a una pacientes hospitalizados, que el 19,7% tenía injuria cardiopatía por estrés o a un IM con elevación del cardíaca y que comparados con los enfermos sin ST por ruptura de placa.
elevación de troponina tenían mayor edad, Un grupo de autores de seis hospitales de Nueva comorbilidades, leucocitos más elevados, proteína York15 reportaron que de 18 pacientes con C reactiva (PCR) y procalcitoninas elevadas, lo elevación del segmento ST, ocho tuvieron mismo que creatina fosfocinasa (CPK) y diagnóstico de infarto con lesiones obstructivas y mioglobina. También requirieron más ventilación se compararon con el resto de los pacientes, diez mecánica invasiva y no invasiva que aquellos que sin lesiones. Los primeros eran más hipertensos, no tenían injuria cardíaca. Las complicaciones diabéticos, fumadores y tenían más ins uficiencia fueron más frecuentes en los primeros — renal, presentaban más dolor de pecho, supra incluyeron SDRA, injuria renal aguda, trastornos desnivel del ST focal en el electrocardiograma en electrolíticos, hipoproteinemia y trastornos de comparación de la elevación difusa en la injuria. coagulación— que en pacientes sin injuria La Fracción de Eyección (FEy) estuvo disminuida cardíaca. En cuanto a la mortalidad, también en en mayor proporción en el grupo con infarto, y estos enfermos fue mayor, eran más añosos, tenían tuvieron importante elevación de Tc y dímero D más comorbilidades, complicaciones y mayor respecto a los que no tenían lesiones obstructivas riesgo de morir, ya sea desde el comienzo de los coronarias. Diez pa-cientes se presentaron con síntomas (HR: 4,26 [95 % CI: 1,92-9,49]) y desde elevación del ST en el ECG, mientras que el resto la admisión al punto final (HR: 3,41 [95 % CI: lo desarrolló durante la hospitalización. El 1,62-7,16]). Chen et al20 demostraron en su pronóstico con o sin lesiones coronarias fue pobre, estudio, que fallecieron frecuentemente más con 72% de mortalidad.
personas por la injuria cardíaca y el fallo cardíaco Stefanini et al18 reportaron datos clínicos y sin relación con las comorbilidades subyacentes. angiográficos de 28 pacientes con COVID-19 que Concluyeron que los pacientes con comorbilidades ingresaron al hospital de Lombardía, al norte de cardíacas fueron los que más frecuentemente Italia, con diagnóstico de IAM con elevación del desarrollaron complicaciones cardíacas y que los segmento ST según definición de las guías. que tuvieron injuria cardíaca e insuficiencia Veinticinco pa-cientes (89,3%) con elevación cardíaca tuvieron mayor mortalidad localizada del segmento ST y 3 pacientes (10,7%) Los mecanismos potenciales responsables de los con nuevo bloqueo completo de rama izquierda. efectos agudos de infecciones virales sobre el Los antecedentes clínicos fueron concordantes con
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los hallazgos de la serie de Nueva York, eran más Chapman et al19. Los potenciales mecanismos de hipertensos, diabéticos, insuficientes renales y, en injuria miocárdica en el COVID-19 y los fenotipos esta serie, tenían más infarto previo. En 24 cardíacos relacionados incluyen a la miocarditis pacientes (89,7%) representó la primera viral, isquemia microvascular coronaria mediada manifestación de la infección, los 4 restantes por el SARS-CoV-2, que se une al receptor ECA - desarrollaron infarto durante la internación. En 22 2 endotelial, cardiomiopatía por estrés y pacientes (78,6%) hubo dolor típico, en 23 (82,1%) taquiarritmia debido a estimulación adrenérgica anormalidades segmentarias en la motilidad exógena o endógena. El IM tipo I debido a parietal por ecocardiograma, en 3 (10,7%) aterotrombosis puede ser disparado por el estado anormalidades difusas y en 2 (7,1%) no tuvo protrombótico y proinflamatorio. El IM tipo II es anormalidades. Sobre el total de pacientes, 17 más probable en aquellos con desbalance (60,7%) tuvieron evidencia de lesión culpable en prolongado de la demanda y aporte de oxígeno el estudio hemodinámico, lo que requirió miocárdico que resulta de la hipoxia, hip otensión revascularización, y 11 (39,3%) no presentaron arterial y/o taquicardia.
lesiones obstructivas. Este trabajo muestra una Es importante destacar que el aumento y/o relevante evidencia, mientras que los pacientes se descenso de Tn no es suficiente para el diagnóstico presentan con hallazgos típicos de IAM, la de IM, y que debe basarse en el juicio clínico, angiografía demostró ausencia de lesión síntomas y signos, cambios electrocardiográficos obstructiva culpable en el 39 %de las angiografías e imágenes.
realizadas durante el COVID-19. En las
Recomendaciones del Colegio Americano de Modo de presentación de la Insuficiencia Intervencionistas, se sugiere poner énfasis en Cardíaca
reconocer los IM tipo II y miocarditis para
diferenciarlos de los IM tipo I. El COVID 19 puede desencadenar Insuficiencia Haciendo referencia al estado hipercoagulable Cardíaca (IC) de novo o agravar una ya que presentan, Spiezia et al13 encontraron que está preexistente, mecanismos fisiopatológicos asociado al incremento del nivel de fibrinógeno cardíacos o extracardíacos, tales como la hipoxia, con polimerización excesiva de la fibrina o por el aumento de la estimulación simpática secundaria a la infección. Este virus promueve la llevan a un incremento de la demanda miocárdica formación masiva de fibrina, lo cual explicaría los de oxígeno, agravando el cuadro hemodinámico. altos niveles de dímeros D observados, lo que no Otros mecanismos que pueden intervenir en el estaría asociado a una coagulopatía por consumo. desarrollo de la IC son la miocarditis por infección El depósito de fibrina en el espacio alveolar e directa, la necrosis miocítica asociada y/o el intersticial del pulmón asociado a trombosis aumento de las citoquinas pro inflamatorias, que microvascular contribuiría al empeoramiento de la producen depresión miocárdica desencadenando insuficiencia respiratoria, peor pronóstico y IC y arritmia severas. La trombosis micro o fallecimiento, como así también a fenómenos microvascular por ruptura de placa aterosclerótica tromboembólicos arteria-les y venosos incluyendo desencadenando síndrome-mes coronarios agudos IM. A raíz de la combinación de estos mecanismos son otros de los mecanismos involucrados.9,41, 42,43.
fisiopatológicos de obstrucción microvascular que El paciente que se presenta con un cuadro de IC de afectan al 50% de los pacientes y la novo es aquel sin antecedentes cardiovasculares hipercoagulabilidad, teniendo en consideración el que ingresa con un cuadro clínico de insuficiencia trabajo Mc Cartney et al14.que realizo un estudio respiratoria severa y función cardíaca normal, y para determinar la eficacia y la seguridad de una que en el curso de la internación, desarrolla en estrategia terapéutica que involucra a la alteplasa forma precoz o tardía un cuadro de IC severa con por vía intracoronaria en dosis bajas infundida posterior deterioro severo de la función ventricular precozmente, después de la reperfusión coronaria con shock cardiogénico, requiriendo vasopresores en pacientes con infarto agudo de miocardio con y si es refractario a esta terapéutica, asistencia elevación del segmento ST (IMCEST) sin COVID circulatoria siendo en estos casos lo ideal l a 19 y tratando de extrapolar esta estrategia a oxigenación por membrana extracorpórea pacientes con COVID 19 , este tratamiento (ECMO) para estabilizarlo hemo dinámicamente complementario, durante la intervención coronaria mejorar la oxigenación17 .
percutánea primaria se asoció con un aumento de Otro modo de presentación es el deterioro de la IC la obstrucción microvascular coronaria, por lo que preexistente ya sea con fracción de eyección del este tratamiento podría ser peligroso y no ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, prese rvada recomendado para este subgrupo de enfermos con o intermedia, en donde como se mencionó IM con elevación del segmento ST y COVID- 19 anteriormente la insuficiencia respiratoria Se podrían resumir e integrar los mecanismos deteriora la función ventricular con el consiguiente fisiopatológicos en fenotipos como lo sugieren compromiso hemodinámico. La estrategia de
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tratamiento será similar al anterior. Estos cuadros suelen cursar con escaso aumento de Tc, no así de péptidos natriuréticos (BNP). Cuando el cuadro respiratorio del paciente mejora, también suele
es probable que la patogenia se deba a lesión endotelial, inmovilización, y aumento de la protrombina circulante.
Entre el 20% y el 55% de los pacientes internados
estabilizarse hemodinámicamente, este por enfermedad por COVID-19 tienen evidencias
mecanismo puede ser sostenido por el hecho de de trastornos de la coagulación. La coagulopatía se que la troponina permanece estable con valores correlaciona con la gravedad de la enfermedad y es levemente elevados3,17. debido a que puede predisponer a los pacientes a la Alvarez-Garcia J et al. en un estudio multicéntrico enfermedad trombótica, tanto en la circulación de Nueva York observaron en pacientes internados venosa como arterial.
por COVID 19 que aproximadamente el 7% tenían
antecedentes de IC y que comparados con los que Patogenia.
no tenían este antecedente tenían el doble de riesgo
de mortalidad, 3 veces de ARM y La triada de Virchow está involucrada, incluida la hospitalizaciones más prolongadas. Lo curioso del lesión endotelial, estasis y estado de trabajo es que no se observaron diferencias hipercoagulabilidad (Figura 2).
importantes en el curso clínico y en los resultados de los pacientes si se tenía en cuenta la FEy siendo similar en la reducida, intermedia y preservada y que el uso previo de Inhibidores del SRAA no empeoró el pronóstico44 .
La utilización del Ecocardiograma transtorácico (ETT) en el manejo de estos pacientes con IC es fundamental. Recientemente, Giustino Get al en el único estudio prospectivo publicado hasta su reporte y de una importante cantidad de pacientes
hospitalizados por COVID-19, en aquellos con Figura 2. Relación entre la infección por COVID 19 y
injuria miocárdica demostraron la utilidad del ETT la tríada de Virchow. IL-6: Inter-leucina 6, ECA:
en el manejo de los pacientes no sólo Enzima convertidora de angiotensina, vW: von
individualizando la localización del compromiso Willebrand.
cardíaco demostrando que un tercio de los
enfermos no tenían cardiopatía estructural sino La lesión endotelial es evidente por la invasión que también les permitió también diferenciar los directa de las células endoteliales por el SARS Cov pacientes junto al cuadro clínico y a alteraciones 2, estas células tienen un alto número de receptores electrocardiográficas a los que tenían cardiopatía de la ECA II sitio por donde ingresa el virus46 . isquémica y que el riesgo de mortalidad en los En el estudio de Varga y colaboradores46 se pacientes con alteraciones importantes encontraron elementos virales dentro de las células ecocardiográficas era mayor e independiente de la endoteliales lo que sugiere invasión directa, presencia de Shock circulatorio, SDRA o encontrándose también aumento de la Insuficiencia Renal Aguda (IRA)45. angiogénesis47 .
Dentro de las manifestaciones cardiovasculares, en Hay liberación de citosinas como interleucina 6 un estudio retrospectivo aún no publicado de un (IL 6), reactantes de fase aguda y activación de único centro24, se ha reportado la dilatación vías alternativas del complemento lo que lleva a ventricular derecha prevalente en pacientes mas lesión endotelial48 .
hospitalizados con infección por COVID-19 La estasis se debe a la inmovilización en todos los utilizando un protocolo de ecocardiografía. El pacientes hospitalizados especialmente en los que mecanismo de dilatación del ventrículo derecho es están críticamente enfermos.
probablemente multifactorial e incluye eventos El estado de hipercoagulabilidad se debe a varias trombóticos, vasoconstricción hipoxémica, anomalías de la coagulación como el aumento en citoquinas y daño viral directo. La dilatación del la circulación de factor de von Willebrand(vW), ventrículo derecho, en este estudio, se asoció factorVIII, dimero D, fibrinógeno, micropartículas fuertemente con la mortalidad hospitalaria en estos protrombóticas y fosfolípidos aniónicos49. Niveles pacientes. elevados de Dimero D y fibrinógeno se han asociado a aumento de la mortalidad a 28 días 50
El sello distintivo de COVID- 19 es la presencia de
Compromiso trombótico trombos de plaquetas y fibrina de vasos pequeños La coagulopatía asociada a COVID-19 puede y megacariocitos en todos los órganos principales
causar diversas complicaciones tromboembólicas incluidoy grasa mesentéricael corazón,51los. pulmones, riñones, hígado especialmente en pacientes críticamente enfermos,
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La endotelitis es visible por microscopia la actividad de factorVIII son altos en la CAC, electrónica en el endotelio del corazón, pulmón, mientras que en la CID aguda descompensada se intestino delgado y riñón. La autopsia de los asocia con bajos niveles de fibrinógeno, lo que riñones muestra lesión tubular difusa, edema sugiere que el consumo de factores de coagulación intersticial, y trombos de fibrina en el glomérulo y es menos probable en la CAC.
capilares46. P Libby haciendo referencia a los
trastornos de coagulación considera que el Características Clínicas y hallazgos de COVID-19 es una enfermedad del endotelio laboratorio
porque están alteradas todas sus funciones y esto
podría explicar los mecanismos fisiopatológicos El tromboembolismo venoso (TEV) y la trombosis que intervienen, entre ellos, el desequilibrio entre venosa profunda (TVP) son comunes en pacientes Trombosis fibrinólisis, vasodilatación- con COVID-19 incluso cuando se usa vasoconstricción, inflamación, alteración del anticoagulación profiláctica y se da hasta en dos equilibrio prooxidante antioxidante, tormenta de tercios de pacientes internados en unidades de citoquinas y alteración de la barrera endotelial63. cuidados intensivos (UCI).
La alteración en el sistema de trombosis y En dos estudios retrospectivos se diagnosticó TEV fibrinólisis está dada porque el heparán-sulfato, en en alrededor de 1 de cada 4 pacientes con COVID - la superficie endotelial (SE), se une a la 19 internados en unidades de cuidados intensivos. antitrombina III, al igual que los heparinoides que En uno de los trabajos, esta complicación se se utilizan como anticoagulantes. La SE contiene observó a pesar de la administración profiláctica trombomodulina, que se une a la trombina y de heparina de bajo peso molecular (HBPM). Los estimula el eje anticoagulante proteína C - proteína estudios disponibles no han referido riesgo S. La función antiagregante plaquetaria endotelial aumentado de sangrado, pero se requieren más depende de la expresión de una ecto-ADPasa, estudios para establecer conclusiones firmes en CD39, así como de la liberación de óxido nítrico este sentido26,27. Sobre 11 estudios analizados (NO) y prostaciclina. Al formarse un trombo, la obtenidos en PUB MED con poblaciones de 10 o célula endotelial (CE) puede expresar activadores más pacientes, dos eran datos de autopsias, la edad del plasminógeno que estimulan la fibrinólisis avanzada, sexo masculino, obesidad, tabaquismo y endógena. El equilibrio entre las funciones otras comorbilidades medicas crónicas como la beneficiosas y las que promueven la acumulación hipertensión arterial, bronquitis crónica, cáncer de trombos puede cambiar de forma dinámica. activo y diabetes se asociaron con un mayor riesgo Cuando la CE es estimulada por citoquinas de TEV.
proinflamatorias puede expresar y, a su vez, En un examen post morten de 21 pacientes con ejercer la actividad del factor tisular, que activa la COVID-19, microtrombos alveolares y coagulación mediante la amplificación de la glomerulares fueron vistos en el 45 % y el 16,7 % capacidad enzimática de los factores VII y X. de los individuos respectivamente, mientras que en Aunque en circunstancias habituales se produce otro estudio post morten de 12 pacientes, se prostaciclina (PGI2), la CE activada puede observó TVP en el 58% de pacientes con un 33 % producir tromboxano e inhibidor del activador del de mortalidad por embolia pulmonar masiva, el plasminógeno-1 25% de los pacientes tenía Dímeros D mayores a Pruebas de laboratorio de rutina realizadas en 24 20.000 ng / ml (VN: menos de 500)54 .
pacientes con COVID-19 identifico valores En una serie de 184 pacientes con COVID 19 normales o aumentados de tiempo de protrombina severo, todos con anticoagulación profiláctica se (TP), tromboplastina parcial activado, recuento de reportó TEV en el 27 %asociado con una alta tasa plaquetas, y aumento de Dímeros D y de mortalidad del 13 %, la edad, tiempo de fibrinógeno52. Aunque la coagulación protrombina mayor de 3 y KPTT mayor de 5 intravascular diseminada (CID) se ha notificado fueron predictores independiente de trombosis55 . raramente en pacientes gravemente enfermos, hay Otro estudio que realizo ultrasonido en miembros varias características que distinguen la inferiores en 26 pacientes con COVID-19 en UCI coagulopatía asociada a COVID (CAC) de la CID. que recibían dosis profilácticas de anticoagulantes El principal hallazgo clínico en la CAC es la en 31 % y anticoagulación en dosis tera péutica trombosis, mientras en la CID descompensada 69%, encontraron TEV en 18 (69 %) con un 12 % aguda es la hemorragia. El sangrado patológico no de mortalidad56. La mayoría de los datos son de es una característica comúnmente observada en el pacientes en UCI, los datos son limitados en los COVID-19. La CAC tiene algunos hallazgos internados en salas comunes, en estudios similares a CID incluido un marcado aumento de realizados en este escenario se encontró una los niveles de Dimero D y en algunos casos incidencia de TEV entre un 6,4% a 21% a pesar de trombocitopenia leve53. Sin embargo, otros que la mayoría recibía dosis profilácticas de parámetros de coagulación como el fibrinógeno y anticoagulación57 .
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Aunque el TEV se observa con mayor frecuencia y con manifestaciones cardiovasculares, con COVID-19, se han descriptos eventos fundamentalmente a síndrome coronario agudo arteriales como accidente cerebro vascular (SCA) relacionadas o no con obstrucción de isquémico entre el 2 y 37 % e isquemia aguda de arterias epicárdicas15,18. Pocos estudios han miembros inferiores, en pacientes internados en evaluado los niveles de Dimero D para establecer UCI, y aproximadamente el 2 % en pacientes puntos de corte y predecir TEV. Cui y col. Mostro internados en sala común57. un valor de corte de 1,5 microgramo/ml, pa ra Un informe evaluó datos de 20 pacientes 90 % predecir TEV, con una sensibilidad de 85%, hombres, edad media 75 años, con COVID-19 que especificidad 88,5 % y un VPN de 94,5 % (60). desarrollaron síntomas agudos isquémicos en Aunque Yao y col no estudio específicamente la miembros inferiores comparados con la incidencia correlación entre niveles de Dimero D y TEV de isquemia aguda de miembros inferiores el año mostro que un valor de corte de 0,5 anterior siendo significativamente mayor 16,3% microgramo/ml estaba presente en más del 70 % en 2020 frente a 1,8% en 2019 (p = 0,001). La de los pacientes con COVID- 19 y un aumento en revascularización quirúrgica se realizó en 17 sus niveles se correlaciono significativamente con pacientes de los cuales 12 (71%) fueron exitosas. la gravedad y mortalidad61 .
El uso de infusión de heparina post operatorio fue Los trastornos coagulopáticos que se observan en asociado con mejoría en la supervivencia. el COVID-19 son compatibles con un estado Bikdeli B et al27 mencionan en su trabajo que las protrombótico cuya implicancia clínica es la alteraciones en los análisis de laboratorio administración de anticoagulantes, dosis que encontradas frecuentemente en pacientes con dependerá de la severidad de la enfermedad, COVID19 comprenden linfopenia, aumento de la evaluada a su vez por los valores de enzima lactato deshidrogenasa y marcadores biomarcadores, tales como dímero D, de acuerdo a inflamatorios, como PCR, dímero D, ferritina e la guía de manejo de anticoagulación en pacientes IL6 (Interleucina-6). Estos últimos se con COVID- 19.
correlacionan con la gravedad de la enfermedad y
un perfil procoagulante. Las anomalías Implicancias clínicas
hemostáticas compatibles con COVID- 19
comprenden trombocitopenia leve y el aumento de En conjunto, con la evaluación clínica y el los niveles de dímero D, que se asocian con mayor electrocardiograma, la elevación de la Tc y del riesgo de requerir ventilación mecánica, ingreso en dímero D, entre otros marcadores, es posible la unidad de cuidados intensivos o muerte. La informarse acerca del diagnóstico y pronóstico de gravedad de la enfermedad se asoció con la una serie de afecciones cardíacas relacionadas con prolongación del tiempo de protrombina, el rango el COVID-19. Se deben aprovechar todos los internacional normatizado (INR), el TP y, de marcadores disponibles para identificar a los manera variable, con una tendencia hacia el pacientes con importantes consecuencias acortamiento del tiempo parcial de tromboplastina sistémicas y determinar aquellos pacientes con activado. Estos cambios hemostáticos indican mayor riesgo de resultados adversos lo antes algunas formas de coagulopatía que pueden posible. De acuerdo a Chapman et al., Tc y dímero - predisponer a eventos trombóticos, se desconoce si D se los deben considerar aliados, una ayuda esto es efecto específico de SARS-CoV-2 o la diagnóstica y pronóstica crucial en el manejo de consecuencia de una tormenta de citoquinas que esta patología19 .
precipita la aparición del síndrome de respuesta Además, en la evaluación de los pacientes con inflamatoria sistémica, como se observa con otras COVID-19 que tienen evidencias de injuria enfermedades virales. Tampoco se ha podido miocárdica por Tc elevada se debería utilizar el relacionar estos cambios hemostáticos con Ecocardiograma Transtorácico para caracterizar el disfunción hepática o si los anticuerpos mecanismo patológico involucrado, guiar la antifosfolípidos cumplen un papel principal en la estrategia de manejo y facilitar la estratificación de fisiopatología de la trombosis asociada con riesgo del paciente45. Con respecto a la COVID-19. recomendación de la utilización de la Tc es La concentración aumentada de dímero-D, en el variable de acuerdo a las guías21,22. La del momento de la internación y durante la American College of Cardiology/American Heart hospitalización, se asocia a mortalidad. Se refirió Association, Guía AHA/ACC, dicen textualmente que los niveles 4 veces por encima del valor que: “Se recomienda a los médicos que solo midan normal se asocian con alrededor de 5 veces más la Tc si el diagnóstico de IAM se considera por riesgo de enfermedad grave, en comparación con razones clínicas"21. Este enfoque se sugiere sobre aquellos que tienen niveles séricos normales de la base de que la elevación de Tc en pacientes con dímero D. Son numerosas las citas que lo COVID-19 probablemente sea multifactorial y relacionan con la severidad de la enfermedad2,5, 7,11 menos probable debido a una oclusión coronaria
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aterotrombótica. Mientras que, las Guías NI-CE, ejemplo, ya que puede interrum pirse del National Institute for Health and Care temporalmente. No se describieron interacciones Excellence22, recomiendan dosar Tc AS y BNP farmacológicas con los tratamientos en junto al ECG en pacientes con síntomas o signos investigación para COVID- 19.
que sugieren injuria miocárdica aguda. Teniendo en cuenta los niveles de dímero D, en Integrando las guías con el manejo clínico, una investigación retrospectiva, los pacientes con Hendren et al23 proponen que la mayoría de niveles séricos de seis veces por encima del límite pacientes con un resultado anormal de Tc en el superior de la normalidad tratados con heparina de contexto de una infección por COVID-19 pueden manera profiláctica (en la mayoría de los casos, ser seguidos con una conducta expectante hasta la con enoxaparina en dosis de 40 a 60 mg por día) recuperación del síndrome viral. Extrapolando tuvieron índices más bajos de mortalidad, en experiencias previas, en los pacientes con injuria comparación con los enfermos en quienes no se miocárdica que están hemo dinámicamente y indicó profilaxis antitrombótica. El trabajo electrofisiológicamente estables con leves a observacional del Mt Sinai Hospital26 demuestra moderadas aumentos de los niveles de Tc, y no se los beneficios de la anticoagulación en pacientes debería hacer de rutina: la medición de Tc, con enfermedad severa del COVID-19, siendo más ecocardiograma, coronariografía, ni imágenes evidente en los enfermos que están ventilados. El cardíacas a menos que presenten inestabilidad nivel de anticoagulación y los anticoagulantes hemodinámica, arritmias severas o elevación usados dependerá de la severidad de la importante y rápida de la Tc. enfermedad, del nivel de creatinina, del IMC, el riesgo de sangrado del paciente y si está tomando antiagregantes o anticoagulantes por patología
Implicancias Terapéuticas cardiovascular previa27 .
Los trastornos coagulopáticos que se observan en Muchos expertos sugieren iniciar dosis el COVID-19 son compatibles con un estado intermedias de HBPM 30 a 40 mg sc dos veces al protrombótico cuya implicancia clínica es la día, o anticoagulación a dosis completa en administración de anticoagulantes, dosis que pacientes críticamente enfermos, debido al alto dependerá de la severidad de la enfermedad, porcentaje de TEV a pesar de recibir evaluada a su vez por los valores de anticoagulación profiláctica55 aunque faltan datos biomarcadores, tales como dímero D, de acuerdo a que comparen dichas intervenciones. La dosis la guía de manejo de la anticoagulación en profiláctica de HBPM con aclaramiento renal de pacientes con COVID-19. creatinina mayor a 30 ml / min, 40 mg / día y 30 En cuanto al TEV debemos estratificar el riesgo y mg / día con aclaramiento renal entre 15 y 30 ml realizar profilaxis hospitalaria en forma similar a /min. Para pacientes con un índice de masa otros enfermos internados por enfermedades corporal mayor de 40 KG/ m2 se sugiere aumentar agudas, en los pacientes hospitalizados por la dosis en un 30 %.
COVID-19 debe realizarse la estratificación de La HNF se debe considerar en pacientes con riesgo de TEV. Los que están internados por clearance de creatinina menor de 15 ml / min o que COVID-19 e insuficiencia respiratoria o están recibiendo terapia de reemplazo renal. En comorbilidades (cáncer activo o insuficiencia pacientes con TEV la dosis recomendada es de cardíaca), aquellos postrados en cama y los que 1mg/kg cada 12 horas.
requieren cuidados intensivos deben recibir Drogas trombolíticas como el activador tisular del profilaxis farmacológica para el TEV, a menos que plasminógeno puede utilizarse en casos de existan contraindicaciones. La elección de los trombosis arterial, como el accidente cerebro fármacos y las dosis deben basarse en las vascular agudo, isquemia aguda de miembros recomendaciones de las normas disponibles. La inferiores, infarto agudo de miocardio con Organización Mundial de la Salud recomienda el elevación del segmento ST, y embolia pulmonar tratamiento diario con HBPM o heparina no masiva.
fraccionada subcutánea (HNF) dos veces al día Pacientes con COVID- 19 y que hayan sufrido un como profilaxis. La aparición de embolia de TEV documentado se recomienda tres meses de pulmón (EP la anticoagulación terapéutica es la anticoagulación tras el alta hospitalaria.
base del tratamiento, la selección del agente Es razonable considerar la anticoagulación al alta requiere considerar las comorbilidades, como la hasta 31 a 39 días en pacientes que hayan cursado insuficiencia renal o hepática, la trombocitopenia una internación de alto riesgo, habiendo evidencia y la función del tracto gastrointestinal; no obstante, a través de anticoagulantes directos dando es posible que haya modificaciones durante la rivaroxabán 10 mg día62 .
internación hasta el momento del alta. En muchos Mensajes: pacientes internados con TEV se prefiere la anticoagulación por vía parenteral con HNF, por
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-El tromboembolismo es común en COVID- 19 especialmente en pacientes Internados en unidades de cuidados intensivos.
-La profilaxis con anticoagulantes está recomendada en todos los Paciente con
COVID-19 a menos que este contraindicada.
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