ARTICULO ORIGINAL Rev.Methodo 2020;5(2):41- 47 https://doi.org/10.22529/me.2020.5(2)0 2
Recibido 20 Ene. 2019 | Aceptado 24 Feb. 2020 |Publicado 20 Abr. 20 20
Exactitud de la punción aspiración con aguja fina en el
diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides
Diagnostic accuracy of fine needle aspiration puncture for diagnosing differentiated thyroid cancer
María C. Pereyra1, Romina A. Gecchelin1, Mauro J. Pautasso1, Constanza F Ramacciotti1, Analía V . Checa1, María L. Bertolino1, Eduardo N. Cohen 1
1Universidad católica de Córdoba. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Servicio de Endocrinología.
Correspondencia: Pereyra María Celina. Servicio de Endocrinología Clínica Universitaria Reina Fabiola Oncativo 1248-X5004FHP-Cordoba, Argentina; email:
mariacelinapereyra@gmail.com .
Resumen
INTRODUCCIÓN: La importancia clínica de los nódulos tiroideos (NT) radica en la necesidad de excluir cáncer de tiroides (7 al 15% de los casos). En Argentina representa el 2,2% y 0,5% de los cánceres que ocurren anualmente en mujeres y hombres respectivamente. La citología por punción aspiración con aguja fina (PAAF) de NT estima el riesgo de malignidad y es la prueba confirmatoria de elección para el diagnóstico, con una especificidad reportada del 94%.
OBJETIVO: Determinar la exactitud diagnóstica de los criterios citopatológicos del Sistema Bethesda (SB) obtenidos por PAAF de NT para el diagnóstico de cáncer de tiroides. Establecer la frecuencia de cada categoría del SB en nuestra población. Calcular el porcentaje de malignidad para cada categoría del SB en nuestra población.
PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio observacional, retrospectivo, de pruebas diagnósticas. Se incluyeron pacientes adultos con NT sospechosos de malignidad por ecografía y PAAF. Se analizaron las hi storias clínicas de pacientes de ambos sexos intervenidos mediante cirugía tiroidea entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2018 en la Clínica Universitaria Reina Fabiola de la Ciudad de Córdoba. Se evaluó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo de los criterios citopatológicos del SB obtenidos por PAAF de NT tomando como estándar de oro el resultado anatomopatológico. RESULTADOS: Se incluyeron 191 pacientes. De ellos el 82,20% eran de sexo femenino y la media de edad fue 43,45 ± 13,29. Presentaron diagnóstico de cáncer de tiroides 89 pacientes, correspondiendo la totalidad a CDT. Las tasas de malignidad para las categorías del SB II, III, IV y V fueron del 18,5; 31,6; 62,8 y 90,5%, respectivamente. Al analizar la utilidad del SB como prueba de screening encontramos una sensibilidad para detectar malignidad del 84,6%, con una especificidad del 72,6%, un VPP del 76,7%, un VPN del 81,5% y una exactitud diagnóstica global del 78,8%. Este análisis, en punciones altamente sospechosas, aumentó la exactitud diagnóstica de la prueba hasta el 85,2%, sensibilidad 76,5%, especificidad 93%, VPP 90,7% y VPN 81,5%.
CONCLUSIONES: La exactitud diagnóstica de los criterios citopatológicos del Sistema Bethesda (SB) obtenidos por PAAF de nódulos tiroideos para el diagnóstico de cáncer de tiroides es buena, por lo cual es uno de los métodos recomendados en el algoritmo diagnóstico de cáncer de tiroides.
Palabras claves: Cáncer de tiroides, biopsia con aguja fina, nódulo tiroideo.
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba. Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar|ARTICULO ORIGINAL. Rev. Methodo 2020;5(2):41- 47.
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Pereyra MC, Gecchelin RA, Pautasso MJ, Ramacciotti CF, Checa AV, Bertolino ML, Cohen EN. Exactitud de la punción aspiración con aguja fina en el diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides .
Abstract
INTRODUCTION: The importance of thyroid nodules (NT) lies in the need to exclude thyroid cancer, which occurs in 7 to 15% of cases. In Argentina it represents 2.2% and 0.5% of all cancers that occur annually in women and men respectively. NT fine needle aspiration (PAAF) cytology estimates the risk of malignancy and is the confirmatory test for diagnosis, with a specificity of 94%.
OBJECTIVE: To determine the diagnostic accuracy of the cytopathological criteria of the BS obtained b y TN FNA for the diagnosis of thyroid cancer. To establish the frequency of each BS category in our population. To alculate the percentage of malignancy for each category of the BS in our population.
PATIENTS AND METHODS: Observational, retrospective, diagnostic test study in which adult patients with ultrasound suspicious for malignancy TN and FNA were included. Data of patients who underwent thyroid surgery between January 1, 2012 and December 31, 2018 at the Reina Fabiola University Clinic in Córdoba City were analyzed. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of the cytopathological criteria of the BS obtained by FNA were evaluated, taking as a gold standard the pathological result.
RESULTS: 191 patients were included. 82.20% were female and the mean age was 43.45 ± 13.29. 89 patients were diagnosed of thyroid cancer, all of them classified as differentiated thyroid carcinoma (DTC). Regarding the percentages of malignancy in the different categories of the Bethesda system, the rates of malignancy for categories II, III, IV and V were 18.5%; 31.6%; 62.8% and 90.5%, respectively. Regarding the performance of the Bethesda system, when analyzing its usefulness as a screening test (analysis 1: category II vs. IV + V + VI) we found a sensitivity to detect malignancy of 84.6%, with a specificity of 72.6% , a PPV of 76.7%, a NPV of 81.5% and a global diagnostic accuracy of 78.8%. This analysis, in highly suspicious punctures (analysis 2: category II vs. V + VI), increased the diagnostic accuracy of the test to 85.2%, sensitivity 76.5%, specificity 93%, PPV 90.7% and NPV 81.5%.
CONCLUSIONS: The diagnostic accuracy of the BS used for the cytopathological evaluation of the risk of malignancy in the FNA of thyroid nodules is good, which is why it is one of the recommended methods in the diagnostic algorithm of thyroid cancer.
Key words: Thyroid neoplasms, fine-needle aspiration biopsy, thyroid nodules.
Introducción
Los nódulos tiroideos (NT) palpables se encuentran en el 5% de mujeres y 1% de hombres en zonas iodo suficientes1. Cuando se utiliza la ecografía como método de screening se pueden detectar en el 19 al 68% de la población, principalmente mujeres adultas1 .
La importancia clínica de los NT radica en la necesidad de excluir cáncer de tiroides, que ocurre en el 7 al 15% de los casos1. El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia endócrina maligna más común y constituye el 1-2% de todos los cánceres. En general, se trata de un tumor con buen pronóstico, con una supervivencia a 5 años de un 98%, y a 10 años superior a un 85%2. El CDT incluye al cáncer papilar y folicular, que comprenden la gran mayoría (>90%) de todos los cánceres de tiroides1. En la mayoría de casos la enfermedad está confinada a la región cervical en el momento del diagnóstico, con un alto potencial curativo luego de la intervención quirúrgica3,4,5 . La incidencia de cáncer de tiroides aumentó exponencialmente en todo el mundo a expensas de pequeños tumores de estirpe papilar3. Sin embargo, a pesar del aumento en la incidencia, la
mortalidad se mantuvo estable en las últimas tres décadas3 .
En Argentina, representa el 2,2% de todos los cánceres que ocurren anualmente en mujeres, ubicando al cáncer de tiroides en el décimo lugar. En los varones, corresponde apenas al 0,5% del total de casos detectados, ocupando el vigésimo lugar6 .
La ecografía y la citología por aspiración con aguja fina (PAAF) son las herramientas más utilizadas para la evaluación inicial de NT1,7,8,9,10. La citología por PAAF estima el riesgo de malignidad y es la prueba confirmatoria de elección para el diagnóstico y tratamiento más adecuados de los
NT, con una especificidad reportada del 94%11,12 . Desde 2007, el Sistema Bethesda (SB) forma parte de la evaluación citopatológica del riesgo de malignidad de la PAAF de los NT1,7. Este sistema reconoce seis categorías diagnósticas y provee una estimación del riesgo de malignidad para cada una de ellas1,7. Si bien es una herramienta útil pues permite establecer un mismo idioma para estimar el riesgo de malignidad, se reportaron variaciones principalmente en las categorías indeterminadas (III, IV y V) dependientes del operador, por lo que
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se aconseja que cada centro establezca sus riesgos de malignidad para cada categoría1,13 .
O bjetivo
Determinar la exactitud diagnóstica de los criterios citopatológicos del Sistema Bethesda (SB) obtenidos por PAAF de NT para el diagnóstico de cáncer de tiroides tomando como estándar de oro el resultado anatomopatológico.
Objetivos secundarios
• Establecer la frecuencia de cada categoría del SB en nuestra población.
• Calcular el porcentaje de malignidad para cada categoría del SB en nuestra población.
Pacientes y métodos
Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, de pruebas diagnósticas en el que se incluyeron pacientes adultos con NT sospechosos de
intervención de tiroidectomía, diferente a CDT.
Variables a consignar:
1. Edad
2. Sexo
3. Sistema Bethesda de informe citopatológico: Categorías de recomendación diagnóstica1 .
A. I: insatisfactorio/no diagnóstico B. II: benigno
C. III: atipias de significado incierto/lesión folicular de significado incierto
D. IV neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular
E. V: sospechoso de malignidad F. VI: maligno
4. Anatomía patológica de pieza quirúrgica de tiroidectomía:
A. Maligno: cáncer de tiroides.
B. Benigno14: adenoma folicular, tumor trabecular hialinizante, adenoma de células de Hurtle, tumor de potencial maligno incierto.
5. Tipos de CDT14 :
malignidad por ecografía y punción aspirativa. En A. Carcinoma papilar: clásico,
estos pacientes se evaluó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo (VPP) y negativo (VPN) de los criterios citopatológicos del SB obtenidos por PAAF tomando como estándar de oro el resultado anatomopatológico.
Se analizaron las historias clínicas de pacientes adultos de ambos sexos intervenidos mediante cirugía tiroidea entre el 1° de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2018 en la Clínica Universitaria Reina Fabiola (CURF) de la Ciudad de Córdoba . Se utilizó el SB de informe citopatológico para
microcarcinoma papilar y variantes: encapsulada, folicular, esclerosante difusa, de células altas, células columnares, cribiformemorular, de células en clavo (hobnail), con estroma tipo fibromatosis/fascitis, varia nte sólida/trabecular, oncocítica, de células fusiformes, células claras y de tipo Warthin.
B. Carcinoma folicular: mínimamente invasivo (encapsulado con invasión
clasificación de la PAAF, con sus categorías de capsular solo), encapsulado
recomendación diagnóstica: I: insatisfactorio/no diagnóstico, II: benigno, III: atipias de significado incierto/lesión folicular de significado incierto, IV neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular, V: sospechoso de malignidad, VI: maligno1 .
Criterios de exclusión:
• Pacientes sometidos a tiroidectomía por el Servicio de Cirugía de Cabeza y Cuello que hubiesen sido derivados por servicios de endocrinología externos al de la CURF.
• Pacientes que no contaban con al menos una PAAF tiroidea prequirúrgica.
• Pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía por hipertiroidismo.
angioinvasivo y ampliamente invasivo C. Carcinoma de células de Hurthle
Tamaño muestral
Para una especificidad de los criterios del SB obtenidos por PAAF para el diagnóstico de cáncer de tiroides del 94%, un nivel de fiabilidad del 95% y un error del alfa del 5%, el tamaño muestral se calculó en 96.
Análisis estadístico
Los resultados se expresaron como porcentajes para variables categóricas, y como media y desviación estándar para variables continuas, utilizando la mediana y el rango intercuartílico
• Pacientes con diagnóstico para variables con distribución asimétrica. El
anatomopatológico final maligno, tras
análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS1 23.0 para Windows.
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Análisis estadístico de los criterios del SB obtenidos por PAAF de NT
Se calcularon los parámetros de prueba diagnóstica sensibilidad, especificidad, valores predi ctivos (valor predictivo positivo [VPP], valor predictivo negativo [VPN]) y exactitud diagnóstica para detectar malignidad mediante dos análisis. En el análisis como prueba de screening (análisis 1) se consideró el resultado de la PAAF como indicación de cirugía por sospecha de malignidad (categorías del BS II vs. IV, V, VI). Según este análisis, los términos “positivo” o “negativo” constituyeron la existencia o no de indicación quirúrgica de cara al análisis estadístico. Se realizó un segundo análisis que midió la capacidad de la prueba para detectar malignidad (análisis 2) ante punciones de alta sospecha (categorías V y VI) frente a pacientes con punción de benignidad (categoría II). La sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo s e obtuvieron con tablas de 2x2. Las categorías del SB I y III fueron excluidas en los análisis 1 y 2 debido a que sus definiciones son: no diagnóstica (I) y lesión folicular de significado incierto (III).
Recaudos éticos
Estudio de bajo riesgo: Categoría I de OMS. Según la ley Nacional (ANMAT) Guía de Buenas
con resultado de anatomía patológica benigna (Tabla 1).
Ochenta y nueve pacientes presentaron diagnóstico de cáncer de tiroides, siendo la totalidad de los mismos clasificados como CDT. El 78,65% eran de sexo femenino y la media de edad fue 39,78 ± 12,62 años. La media del tamaño tumoral fue 20,75 ± 12,74 mm, el 94,38% resultaron CDT papilar cuya variante más frecuente fue la clásica con 61 de 84 casos. (Tabla 1).
Análisis del Sistema Bethesda
La categoría diagnóstica del SB más frecuente encontrada en nuestra población fue la II (benigno) con un 34% de los casos (Tabla 2).
Tabla 1. Descripción anatomopatológica de los tumores tiroideos
TAMAÑO DE TUMORES TIROIDEOS Media DE Tamaño tumoral (mm) 23,14 13,69
TAMAÑO DE TUMORES MALIGNOS Media DE Tamaño tumoral (mm) 20,75 12,74
CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS TUMORES BENIGNOS
Prácticas Clínicas en Investigación en Salud y la Ley Provincial 9694 de la provincia de Córdoba, sólo requiere protección de datos. No requirió Consentimiento Informado. La confidencialidad de los datos personales de los pacientes estuvo
- Adenoma Folicular
- Adenoma de células de Hurtle - Tumor trabecular hialinizante
N
88
12
1
Porcentaje 86,27 11,76 0,98
protegida según la Ley 25.326, registro de datos, artículo 8, resguardando datos personales y secreto profesional.
Resultados
- Tumor de potencial maligno incierto 1 Total 102
0,98
CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS TUMORES
Se revisaron 395 historias clínicas de pacientes intervenidos de tiroidectomías en la CURF en el periodo establecido. De ellos, se excluyeron 150 pacientes por no disponer de seguimiento clínico, 42 por no tener PAAF tiroidea previa a la cirugía, 10 por haber sido operados por hipertiroidismo, 1 debido a que presentó como diagnóstico final de su tiroidectomía una metástasis de tumor oculto que resultó cáncer de colon y 1 por resultar su pieza quirúrgica de tiroidectomía una histiocitosis tiroidea siendo ésta la primera manifestación de histiocitosis sistémica. Por lo tanto, se incluyeron 191 pacientes. De ellos el 82,20% eran de sexo femenino y la media de edad fue 43,45 ± 13,29 años. El adenoma folicular fue el tipo de tumor más frecuente (86,27%) dentro de los pacientes
MALIGNOS Carcinoma papilar
- Variante clásico - Variante folicular
- Variante células altas - Variante oncocítica
Carcinoma de células de Hurtle Total de carcinomas tiroideos
N
84
61
17
3
3
5
89
Porcentaje 94,38 68,54 19,10 3,37 3,37 5,62
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Tabla 2. Distribución según categorías diagnósticas del sistema Bethesda
Total de casos
Tabla 4. Parámetros de prueba diagnóstica del sistema Bethesda. Análisis 1 (Bethesda II vs IV-V- VI)*
95 % I.C.
Categoría diagnóstica
Número de casos Porcentaje
Indicadores
Valo r
Límite inferior
Límite superior
I
II
21
65
11%
34%
Pacientes diagnosticados
correctamente
78,8 %
71,3%
84,9%
III
IV
V
VI
19
43
42
1
10%
23%
22%
0,5%
Sensibilidad Especificidad
Valor predictivo positivo
84,6
% 74,3% 72,6
% 60,7% 76,7
% 66,2%
91,5% 82,1% 84,9%
Total 191 100,0%
Referencias: I: insatisfactorio/no diagnóstico, II: benigno, III: atipias de significado incierto/lesión folicular de significado incierto, IV:
Valor predictivo negativo
81,5
% 69,6%
89,7%
neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular, V: sospechoso de malignidad, VI: maligno
Los porcentajes de malignidad en las diferentes categorías del sistema Bethesda se muestran en la Tabla 3. El porcentaje de malignidad fue mayor en las categorías IV y V. La categoría VI contaba con un solo paciente que resultó un CPT.
Tabla 3. Porcentajes de malignidad en las diferente s categorías del sistema Bethesda
II: 65 pacientes, IV-V-VI: 86 pacientes.
*Considera casos en categoría diagnóstica (CD) IV + V + VI verdaderos positivos y casos en CD II verdaderos negativos.
Este análisis, en punciones altamente sospechosas (análisis 2: categoría II vs. V + VI), aumentó la precisión diagnóstica (pacientes correctamente diagnosticados) de la prueba hasta el 85,2%. Los resultados de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN se describen en la Tabla 5.
Categoría diagnóstica
Maligno Número
Benigno Número
Tabla 5. Parámetros de prueba diagnóstica del sistema Bethesda. Análisis 2 (Bethesda II vs V- VI)*
de Porcentaje de Porcentaje 95 % I.C.
casos casos Indicadores Valo Límite Límite
I
II
5
12
23,8% 16 18,5% 53
76,2% 81,5%
Pacientes diagnosticados
correctamente
r
85,2 %
inferior 76,8%
superior 91,0%
III
IV
6
27
31,6% 13 62,8% 16
68,4% 37,2%
Sensibilidad Especificidad
76,5
% 62,2% 93,0
% 82,2%
86,8% 97,7%
V
Total
38
88
90,5% 4 9,5% 46,3% 102 53,7%
Valor predictivo positivo
90,7
% 76,9%
97,0%
Referencias: I: insatisfactorio/no diagnóstico, II: benigno, III: atipias de
Valor predictivo negativo
81,5
% 69,6%
89,7%
significado incierto/lesión folicular de significado incierto, IV: neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular, V: sospechoso de malignidad, VI: maligno.
El rendimiento del sistema Bethesda, al analizar su utilidad como prueba de screening (análisis 1: categoría II vs. IV + V + VI), se describe en la Tabla 4.
II: 65 pacientes, V-VI: 43 pacientes.
*Considera casos en CD V + VI verdaderos positivos y casos en CD II verdaderos negativos.
Discusión
Los NT son cada vez más frecuentes y requieren evaluación citológica para descartar malignidad. La PAAF de NT guiada por ecografía es la herramienta más utilizada para estos fines 1,7,8,9,10.
Varios estudios han reportado una frecuencia de Bethesda I entre 2 al 16% y un riesgo de malignidad muy variable entre 2 al 32%8,13,15,16, lo que coincide con nuestro trabajo donde
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encontramos un 11% y 23,8% respectivamente. La frecuencia esta categoría no debe ser mayor al 10%7. Su riesgo de malignidad se cree está sobreestimado, debido a que está establecida sobre un subgrupo de Bethesda I, los que fueron operados, y por tanto poseían alguna cara cterística clínica o ecográfica que llevó a dicha conducta9 . La categoría Bethesda II es definida como benigna, sin embargo, conlleva un riesgo de malignidad que oscila entre un 1 a 10%1,8. Algunas series han reportado un mayor riesgo de malignidad a mayor tamaño tumoral, principalmente en aquellos mayores a ≥3-4cm17,18. En nuestro estudio, el riesgo de malignidad para la categoría Bethesda II fue 18,5%, elevado respecto a estudios publicados. Ante una PAAF Bethesda III la conducta podría ser re-punzar, realizar estudios de biología molecular o indicar tiroidectomía diagnóstica, si posee características clínicas o ecográficas de alta sospecha de malignidad1,9,10. La frecuencia estimada de Bethesda III es de 1-27% de todas las PAAF y su riesgo de malignidad oscila entre un 6 a 48%1,8,9,13,19. Esta categoría debería ser utilizada como último recurso y su frecuencia por centro
debería ser menor del 10%7,9. En nuestra serie, encontramos un 10% de PAAF en dicha categoría con un riesgo de malignidad del 31,6%, que coincide con lo reportado.
La categoría Bethesda IV conlleva un riesgo intermedio de malignidad, entre 15-30%1,8. La
conducta sugerida es quirúrgica, sin embargo, si se
poseen pruebas moleculares pueden considerarse útiles1,9,10. Nuestro trabajo tiene una frecuencia de esta categoría de 23% con un riesgo de malignidad de 62,8%, siendo éste elevado respecto al reportado.
En cuanto a la categoría Bethesda V y VI, tienen
indicación quirúrgica. El riesgo de malignidad reportado es 50-75% y 97-99% respectivamente8,9 .
El riesgo de malignidad de la categoría Bethesda V en nuestra población es del 90,5%, el cual coincide con los casos reportados. En nuestra serie sólo encontramos un paciente en la categoría Bethesda VI que resultó ser un carcinoma papilar de tiroid es.
Está reportado que el SB posee buena sensibilidad y especificidad por lo cual es una herramienta recomendada para el diagnóstico de cáncer de
tiroides1,3,8,19. En el trabajo publicado por Mora - Guzmán I et al19, se describe una sensibilidad del
98,9%, especificidad del 84,4%, VPP del 69,6% y un VPN del 99,5% cuando de evalúa al SB como prueba de screening, es decir, aquella punción que indica una intervención quirúrgica. Bongiovanni M et al8 describe una sensibilidad del 97%, especificidad del 50,7%, VPP del 55,9% y VPN del 96,3%. En nuestra población respecto a los parámetros de prueba diagnóstica del BS, al valorarlo como prueba de screening (análisis 1), se
objetivó una sensibilidad del 84,6%, especificidad del 72,6%, VPP del 76,7% y VPN del 81,5%. Por lo tanto, nuestros resultados coinciden con la bibliografía publicada respecto a que el SB posee una buena exactitud diagnóstica que le permite formar parte de los métodos de screening de cáncer de tiroides.
Por otro lado, está descripto que los criterios citopatológicos del SB obtenidos por PAAF de NT para el diagnóstico de cáncer de tiroides tienen una buena capacidad para asegurar la existencia de malignidad19. Con este propósito, se describe una sensibilidad del 98,6%, especificidad del 97,6%, VPP 93,5% y VPN del 99,5%19. En nuestra población en el análisis 2 se objetivó una sensibilidad del 76,5%, especificidad del 93,0%, VPP del 90,7% y VPN del 81,5%. La exactitud diagnóstica fue del 85,2%. Estos datos, que coinciden con trabajos publicados previamente, permiten definir al BS como una herramienta fiable cuando se trata de confirmar la existencia de malignidad8,19 .
Conclusión
La exactitud diagnóstica de los criterios citopatológicos del Sistema Bethesda (SB ) obtenidos por PAAF de nódulos tiroideos para el diagnóstico de cáncer de tiroides es buena, por lo cual es uno de los métodos recomendados en el algoritmo diagnóstico de cáncer de tiroides.
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Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba. Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2020;5(2):41-4 7.
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