ARTICULO de REVISION Methodo 2017 Nov;2(1):03-1 5
DOI: 10.22529/me.2017.2(1)02
Recibido 23 Feb 2017 | Aceptado 10 Abr 2017 | Publicado 30 Abr 201 7
Mecanismos de la conexión nariz- pulmón
Mechanisms of nose-lung connection
Saranz RJ1, Lozano A1, Lozano NA1, Sosa Aguirre AG1, Alegre G1 .
Resumen
La vía respiratoria, de la nariz al pulmón, actúa como un sincicio anátomo -funcional con su correlato fisiopatológico. Desde tiempos remotos los autores estudiaron los mecanismos de conexión entre la vía respiratoria superior e inferior que pudiera explicar la elevada coincidencia en la prevalencia de sus respectivas patologías .
Algunos de esos mecanismos no se han podido demostrar fehacientemente y las investigaciones muestran resultados contradictorios. Otros responden a determinados fenotipos como el de la relación entre rinitis y asma alérgicas, el modelo más estudiado, en el que un fenómeno inflamatorio mediado a través del torrente circulatorio es el más aceptado. No obstante los fenotipos de enfermedad respiratoria no alérgica y el de la patología mediada por IgE local en nariz y bronquios, no tienen una conexión absolutamente resuelta por las investigaciones.
En esta revisión discutiremos los distintos mecanismos de interacción nariz pulmón que por sus características anatómicas, fisiológicas y fisiopatológicas avalan la hipótesis de “una vía aérea única, una única enfermedad” aceptada en la actualidad por la mayoría de los autores. Palabras claves: Rinitis, asma, vía aérea superior, vía aérea inferior, interacción naso - bronquial
Abstract
The airway, from the nose to the lung, may be accepted as an anatomo-functional unit with its physiopathological correlate. From a long time ago the authors studied the mechanisms of connection between the upper and lower airway that could explain the high coincidence in the prevalence of their respective pathologies.
Some of these mechanisms have not been proven conclusively and the research shows contradictory results. Others respond to certain phenotypes such as the relationship between rhinitis and allergic asthma, the most studied model, in which an inflammatory phenomenon mediated through the bloodstream is the most accepted. However the knowledge of phenotypes of non-allergic respiratory disease and the pathology mediated by local IgE in the nose and bronchi, they do not have a connection mechanisms completely determined by the investigations.
In this review we will discuss the different mechanisms of nasal lung interaction that support its anatomical, physiological and pathophysiological characteristics responsible for "one airway, one disease" currently accepted by most authors.
Keywords: Rhinitis, asthma, upper airway, lower airway, nasobronchial interaction
1.Universidad Católica de Córdoba, Argentina, Facultad de Medicina, Cátedra de Inmunología. Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Alergia e Inmunología Correspondencia: Ricardo J. Saranz. Servicio de Alergia e Inmunología- Clínica Universitaria Reina Fabiola. Oncativo 1248 -X5004FHP- Córdoba, Argentina. e- mail: rsaranz@arnet.com.ar
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Facultad de Medicina. Universidad
Católica de Córdoba. Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO de REVISION Methodo 2017 Nov;2(1):03- 15
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Introducción aumentar la morbilidad respiratoria (10 - La relación entre la vía aérea superior e 15).
inferior ha sido observada desde La rinitis, por su naturaleza crónica está tiempos remotos, pero el concepto de característicamente asociada con otras una “vía aérea única” ha sido entidades mórbidas que incluyen ampliamente investigado y difundido en conjuntivitis alérgica, sinusitis
las últimas dos décadas a través de infecciosa, poliposis nasal, otitis media guías clínicas específicas (1,2). con efusión y asma (16). La mayoría de Esto implica que nariz, oído medio, estas enfermedades asociadas pueden senos paranasales y laringe se justificarse por la vecindad anatómica relacionan con la vía aérea entre las cavidades nasales y los intratorácica como una unidad órganos afectados. Sin embargo, su anátomo-funcional que tiene directas relación con el asma, ampliamente implicancias fisiológicas, considerada por los autores (3- 5), fisiopatológicas, clínicas y pudiera explicarse por otros terapéuticas (3). mecanismos puesto que la relaci ón Ese modelo ha sido mejor estudiado anatómica es más distante. Esos con la relación existente entre rinitis y mecanismos han sido ampliamente asma (3-8). La exacerbación de la estudiados pero para muchos de ellos enfermedad en un área como la nariz, los resultados obtenidos por los autores tiene impacto sobre la afección han sido contradictorios (17- 20). pulmonar y viceversa, lo que El objetivo de esta revisión es analizar incrementa los costos sanitarios para y describir los posibles mecanismos de su control (1,2,9). interacción nariz-pulmón que sostienen El nexo anátomo-funcional entre las la hipótesis de la “vía aérea unida”. vías aéreas superior e inferior también Mecanismos de interacción entre las es sustentado por la evidencia de que vías aéreas superior e inferior pacientes con rinitis y sinusitis, sin Numerosos mecanismos locales se han asma, manifiestan alteraciones considerado para explicar la interacción subclínicas en su vía aérea inferior entre la nariz y el pulmón, pero expresadas como hiperreactividad algunos no están definitivamente bronquial , función pulmonar anormal, e aclarados (3,7,17,19) . Las teorías inflamación endobronquial que no sugeridas son la pérdida de la función tienen correlación sintomática y que protectora por la obstrucción nasal, la potencialmente pueden contribuir a estimulación de un reflejo naso-sinuso - bronquial y la propagación del
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contenido inflamatorio desde la n ariz por aspiración al tracto bronquial (descarga post nasal). Menos relevantes son la disminución de la respuesta beta adrenérgica bronquial, la alteración del patrón respiratorio y la alteración de la producción de óxido nítrico nasal (3,7,17-19) Si bien estos mecanismos podrían ser comunes para rinitis alérgica y no alérgica , los estudios no aportan la evidencia concluyente para que ellos, por si solos, puedan explicar la conexión nariz-pulmón (7).
El mecanismo inflamatorio sistémico eosinofílico es el más aceptado. El modelo sistémico de enfermedad alérgica, ha establecido el concepto patogénico de diseminación hemática del fenómeno inflamatorio común con manifestaciones clínicas predominantes y variables según el órgano blanco principalmente afectado (21,22). Este mecanismo indica que el sitio “blanco” final de la reacción alérgica es la vía aérea en toda su extensión, desde la nariz al bronquio y no sólo el área de la misma donde se produce la reacción.
El fenómeno inflamatorio local mediado por inmunoglobulina E (IgE) común a nariz y bronquios está adquiriendo mayor relevancia fisiopatogénica (23,24). No obstante, por las evidencias actuales, el mecanismo inflamatorio diseminado por vía hemática no explica
el fenómeno de sensibilización mediado por IgE órgano local recientemente descripto para formas de rinitis y asma por lo que el nexo de su interrelación en estas situaciones no está aún aclarado.
Función nasal deficiente y pérdida del efecto protector de la nariz
La nariz desempeña un rol protector d e la vía aérea intratorácica, a través de la capacidad de purificar, humidificar y acondicionar el aire inspirado para que llegue a una temperatura de 37°C a los pulmones (25). Además, la mucosa nasal con sus glándulas submucosas forma parte del sistema inmune innato y adaptativo puesto que produce lisozima, lactoferrina, antioxidantes, defensas químicas e IgA secretoria, citoquinas y quimioquinas derivadas del epitelio que permiten proteger la vía aérea inferior de virus y bacterias patógenas, irritantes y alergenos. (3,26). En adición, el óxido nítrico, principalmente producido por la mucosa de los senos paranasales, podría tener un efecto protector sobre la vía aérea inferior del humano por su capacidad bacteriostática, antiviral y mejora la oxigenación con capacidad broncodilatadora adicional (17,25).
La congestión nasal propia de la rinitis puede afectar total o parcialmente la función nasal. La obstrucción nasal existente obligaría al paciente a una respiración bucal compensadora,
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perdiéndose funciones protectoras Sluder en 1919 (29) describió la naturales. Sería racional considerar entidad de un reflejo sensorial que que el enfriamiento de la vía aérea discurre por vía aferente trigeminal y inferior puede ser condicionante de una eferente vagal y que produce reducción en la función pulmonar en contracción del músculo liso bronquial individuos predispuestos con que ha estado en debate por varios hiperreactividad bronquial o asma (ej.: años. En el modelo animal
asma por ejercicio). No obstante, el prácticamente no existen dudas de su clípeo nasal en pacientes con rinitis existencia, pero en el ser humano los alérgica, no condujo a un aumento de datos son controvertidos dado que
la respuesta asmática ni se observó posteriores estudios aportaron relación entre el grado de bloqueo evidencias a favor y en contra de su nasal inducido por el desafío nasal con existencia (32,33).
alérgenos y cambios en la reactividad Con la aplicación de un irritante o un bronquial (22,27). Más aún, un reciente alérgeno en la nariz de individuos no - estudio considera que la respiración atópicos y atópicos respectivamente, bucal habitual en niños con rinitis algunos autores demostraron (34,35) y alérgica persistente y asma puede otros no (36,37) un efecto de aumento reducir el grado de asma inducida por de la resistencia de la vía aérea ejercicio (28). Pareciera entonces que inferior. Sin embargo, existió algunas el impacto de la respiración bucal sobre diferencias entre los ensayos: los
la vía aérea inferior no resulta pacientes incluidos con resultados relevante. negativos fueron evaluados en un Estimulación de un reflejo naso- estado asintomático, mientras que los sinu-bronquial que arrojaron resultados positivos Desde principios del siglo XX, se manifestaban enfermedad nasal activa postuló que en la fisopatogenia del al momento de ser evaluados. Se asma intervendría un reflejo neural ignora el significado fisiopatológico de originado en la nariz (29,30). Así se estas diferencias pero un umbral crítico consideró que la estimulación de síntomas nasales puede ser mecánica o química de receptores en requerido para que la estimulación nariz, laringe y tráquea puede inducir nasal provoque cambios en la vía estornudos, tos y broncoconstricción aérea intratorácica (38).
para prevenir la penetración de En 1969 Kaufman y cols. (34),
alérgenos e irritantes en pulmón (31). aplicando partículas de sílice en la mucosa nasal de sujetos sin asma
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encontró un significativo e inmediato incremento en la resistencia de las vías aéreas, que fue bloqueado por la administración sistémica de atropina y la resección trigeminal, sugiriendo un efecto mediado por un reflejo colinérgico.
La exposición nasal al aire frío puede causar broncoconstricción en sujetos con asma (39). No obstante, la aplicación endonasal de histamina en rinitis alérgica perenne arrojó resultados disímiles para la generación de una respuesta inmediata broncoconstrictora (40) .
Una evidencia (41), aportaría al soporte a la evidencia experimental de que un reflejo nasobronquial es viable en humanos. Usando capsaicina tópica en la nariz, un potente estimulante neural específico, observó que en el 30% de los sujetos con rinitis y asma ocurrió una rápida reducción en FEV1 y FVC dentro de los 30 minutos de consumado el desafío.
La mayoría de los autores consideran que la aceptación de un reflejo nasobronquial podría ser una teoría simplista, puesto que la estimulación sería episódica y su recurrencia podría inducir taquifilaxia en la respuesta de la vía aérea intratorácica (8,17,42) . El fenómeno broncoconstrictor y de hiperreactividad bronquial frecuentemente observado en sujetos con rinitis podría ser potenciado por
este reflejo, pero se requieren más estudios que lo confirmen (43). Descarga de secreciones nasales hacia el pulmón
Hace ya más de 2000 años Claudius Galenus estudió la vía respiratoria como una unidad “integrada” asumiendo que rinitis y asma eran causadas por la “descarga” de secreciones desde el cerebro hacia nariz y pulmón. Ese concepto inicial fue seguido por la hipótesis de que productos proinflamatorios de las secreciones nasosinusales de pacientes con rinosinusitis son aspirados hacia las vías aéreas inferiores con consecuencias adversas para su función como explicación de la relación nasobronquial (30).
La evidencias actuales sostienes que, si bien es posible que la descarga post nasal de secreciones del tracto respiratorio superior puede explicar la tos de individuos con síntomas rinosinusales agudos o crónicos estimulando receptores irritantes en faringe y laringe, es más cuestionable la teoría de que estas secreciones pueden alcanzar el tracto respiratorio inferior en cantidades tales que generen exacerbaciones o un empeoramiento crónico de la función pulmonar de pacientes con asma (8). Bardín y cols. (44) fue incapaz
de documentar el aspirado de secreciones radiomarcadas desde
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senos paranasales hacia los campos con rinitis alérgica no manifiestan pulmonares en 13 pacientes con síntomas de asma. No obstante la vía rinosinusitis y asma dentro de las 24 aérea inferior presenta signos anatomo horas. La aplicación nasal de alérgenos patológicos de inflamación. El aparato radiomarcados produjo modificaciones respiratorio se encuentra afectado en en la reactividad bronquial con depósito su totalidad pero solo existen intestinal del radiomarcado pero sin manifestaciones clínicas a nivel nasal presencia demostrable en mucosa (3,8,4 7).
endobronquial (27). Bajo un modelo Una reacción alérgica producida en la experimental en conejos, Brugman (45) nariz puede inducir infiltración
pudo demostrar la importancia de este eosinofílica en el endobronquio, con o mecanismo en el desencadenamiento sin broncocostricción (21). La
de hiperreactividad bronquial, pero este existencia de células inflamatorias, en patrón es difícil de reproducir en especial eosinófilos, fue claramente humanos. Por lo tanto la mayoría de los establecida tanto en pacientes con autores considera improbable que este asma como en sujetos con rinitis mecanismo tenga un rol en la polínica (sin asma), aún fuera de la interacción rino-sinuso-pulmonar. estación, hallazgo más acentuado El fenómeno inflamatorio común con cuando existió hiperreactividad propagación hematógena sistémica bronquial (48).
La rinitis alérgica es una enfermedad Bajo el modelo de relación entre rinitis inflamatoria consecuencia de la unión y asma alérgicas el nexo
alergeno-IgE específica en las fisiopatológico ha sido demostrado por cavidades nasales y en la que una prolijos estudios de Braunstahl (49,50). amplia gama de células y mediadores La provocación con alérgenos en la proinflamatorios contribuyen a su nariz desencadena una comunicación expresión clínica (46). específica entre la vía aérea y la
Un soporte científico adicional para la médula ósea, a través de la relación entre el tracto respiratorios señalización de citocinas superior e inferior se ha observado en hematopoyéticas, estimulando la investigaciones que demuestran una producción de progenitores del linaje conexión inflamatoria entre nariz y eosinófilo-basófilo en la médula ósea. pulmón (21,22). Ambos La migración de esas células hacia compartimentos están conectados bronquios, con expresión de moléculas inmuno- patológicamente a través del de adhesión celulares como ICAM- 1, torrente circulatorio. Muchos pacientes VCAM-1 y E-selectina podría explicar
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por qué los pacientes con rinitis alérgica padecen asma o al menos, inflamación endobronquial e hiperreactividad bronquial subclínica (49).
Este proceso puede ser inverso desde bronquio a fosas nasales. El mismo autor bajo un diseño similar (50), demostró que la broncoprovocación segmentaria con polen de gramíneas en sujetos con rinitis alérgica estacional produjo aumento en la degranulación nasal de mastocitos , un incremento en el influjo de basófilos, y simultánea elevación de niveles séricos de IL- 5, eotaxin, and eosinófilos en el resto de la mucosa bronquial (no desafiada con el alergenos) y en la mucosa nasal, e impacto en la función nasal y bronquial, efecto no observado en controles sanos.
Estos hallazgos demuestran que el sitio “blanco” final de la reacción alérgica es la vía aérea en su conjunto y no sólo el área de la misma donde se desencadena la reacción, como consecuencia de un mecanismo sistémico inmunológico- inflamatorio, con impacto en médula ósea que podría ser responsable del desarrollo de un fenómeno más general que incluye la vía respiratoria como unidad desde la nariz al pulmón (21,22).
Esto ha sido reproducido con resultados parcialmente contrapuestos en un modelo murino. La inhalación de
un alérgeno a nivel nasal en ratones con rinitis alérgica desencadena una comunicación específica entre la vía aérea y la médula ósea que lleva una mayor producción de IL5 y Factor Estimulante de Colonias Granulocito - Macrófagos (GM-CSF, crítico para que se estimule la producción de progenitores del linaje eosinófilo - basófilo (51). Por otro lado, en un modelo murino de inflamación alérgica respiratoria inducida por ovoalbúmina, el desafío endotraqueal en ratones, después de la sensibilización intraperitoneal, produjo inflamación e hiperreactividad bronquial pero sin signos de inflamación en la nariz (52). Aun así, el hallazgo de una relación directa entre el grado de eosinofilia periférica con los puntajes clínicos y de tomografía computada sinusal permite especular que rinosinusitis y asma pueden ser expresión de un proce so inflamatorio común en humanos, mediado por vía sistémica , en el que el eosinófilo jugaría un rol central (53). Estas interesantes observaciones, no obstante, no permiten explicar la interacción entre la rinitis y asma no alérgicas. Probablemente se
correspondan con endotipos y fenotipos distintos y la patogenia de su interrelación aún no está definitivamente clarificada. Por lo tanto, resta establecer con mayor precisión los mecanismos de conexión entre las
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vías respiratorias superior e inferior en ausencia de alergia y, en particular, si existe algún mecanismo inflamatorio sistémico responsable.
detectan IgE “in situ” en mucosa nasosinusal y bronquial en individuos en quienes no se puede demostrar IgE alérgeno-específica en piel o suero,
IVN: Insuficiencia ventilatoria nasal; Th: T helper; TLR: toll-like receptor; PAMPs: pathogen-associated molecular patterns; IL: Interleucina; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; LB: Linfocito B; IgE: Inmunoglobulina E; MO: Médula ósea; Eo: Eosinófilo.
Figura 1: Potenciales mecanismos de interacción entre vías aéreas superior e inferior. (Tomado de Agresta MF, Saranz RJ, Lozano A, Lozano NA. Relación entre rinitis y asma: ¿Está todo dicho?. Revista de la Facultad de Ciencias Médicas 2014; 71:111- 121)
Inflamación local mediada por IgE: aunque su especificidad antigénica y cuál es su rol? funcionalidad (principalmente en asma) Recientes estudios indican la existencia no está definitivamente determinada. de rinitis alérgica y asma sin evidencias Del mismo modo, superantígenos
de sensibilización sistémica bacterianos, especialmente demostrable por pruebas cutáneas o provenientes de Staphylococcus métodos “in vitro”, fenómeno aureus, jugarían un rol para inducir el denominado “entopía” (23,24,54). Así la cambio de clase de inmunoglobulina inflamación local mediada por IgE con producción de IgE específica en las común a nariz y bronquios, células B de la mucosa (55).
también puede tener un rol patogénico, En rinitis, rinosinusitis crónica y en alejado de la hipótesis de inflamación distintos fenotipos de asma mediada sistémicamente a través del aparentemente “no alérgicos” por la torrente circulatorio. Nuevos hallazgos imposibilidad de detección de
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sensibilización asociada por los métodos clásicos, la existencia IgE local antígeno específica en mucosas está adquiriendo mayor relevancia fisiopatogénica y clínica (20). En tal caso la provocación nasal o bronquia l con alérgenos adquiere significado diagnóstico y es un verdadero desafío médico para diferenciar formas no - alérgicas de rinitis y asma del fenotipo de “alergia local” (23,24).
En la actualidad no disponemos estudios de cómo impacta la patología de vía aérea superior sobre la vía aérea inferior para el caso de sensibilización “local”. Pareciera que son fenómenos confinados al órgano afectado por los que los mecanismos de interrelación, en las circunstancias actuales, son difíciles de
determinar (56).
La figura 1 resume algunos de los aspectos patogénicos de la relación entre vías aéreas superior e inferior. Conclusiones y necesidades por conocer
Las vías aéreas superior e inferior constituyen un único sistema con similitudes en términos de histología, fisiología y en su correlación patológica. Tradicionalmente la relación entre ambas compartimentos anatómicos se estudió bajo el soporte de la enfermedad alérgica respiratoria en que la inflamación sistémicamente mediada es el mecanismo más aceptado. No obstante la existencia de fenotipos no alérgicos y el recientemente descripto “fenómeno alérgico local” nasal y bronquial requiere nuevos estudios para establecer con mayor precisión los mecanismos de interrelación entre las vías respiratorias superior e inferior en ausencia de alergia mediada por vía sistémica. Esto contribuirá a que las expresiones características de rinitis y asma sean abordadas de manera integrada considerando que es probable que diferentes endo- fenotipos de asma se relacionen con las form as de rinitis alérgica y no alérgica.
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