Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4938000 Int.3219 / Correo:
CASO CLÍNICO Rev. Methodo 2026;11(3):42-46
https://doi.org/10.22529/me.2026.11(3)07
Recibido 30 Mar .2026 | Aceptado 13 May. 2026 |Publicado 14 Jul. 2026
Presentación infrecuente de neoplasia mixta neuroendocrina–
no neuroendocrina epitelial en paciente joven
Rare Presentation of a Mixed Neuroendocrine–Non-
Neuroendocrine Neoplasm in a Young Patient
Joaquín Cuadrado
1
, Nicolas Maiolo
1
, Melina Winocur
1
, Nicolas Castagneris
1
, Matías
Cortes
1
, Santiago Bella
1
, Cristina Baiud
1
Marina Medic
2
1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud.
Clínica Universitaria Reina Fabiola.
Servicio de Oncología Clínica. Córdoba, Argentina
2. Clínica Universitaria Reina Fabiola.
Servicio de Anatomía Patológica.
Córdoba, Argentina
Correspondencia: Joaquín Cuadrado
Email: joaquin.cuadrado012@gmail.com
Resumen
Las neoplasias mixtas neuroendocrinas–no neuroendocrinas epiteliales (MiNEN) representan una entidad
infrecuente y heterogénea, caracterizada por la coexistencia de un componente neuroendocrino y otro
epitelial, cada uno constituyendo al menos un 30% de la lesión tumoral. Suelen diagnosticarse en pacientes
de edad avanzada y con frecuencia en el tracto gastrointestinal, en particular el colon y el recto. La
presentación en adultos jóvenes es excepcional y plantea desafíos diagnósticos y terapéuticos.
El diagnóstico requiere un estudio histopatológico exhaustivo complementado con inmunohistoquímica
(expresión de sinaptofisina, cromogranina y marcadores epiteliales), lo que permite identificar con
precisión la naturaleza dual del tumor. El pronóstico está determinado en gran medida por el componente
de mayor agresividad biológica, habitualmente el neuroendocrino de alto grado.
En ausencia de ensayos clínicos específicos, el manejo terapéutico se basa en extrapolaciones de protocolos
destinados a carcinomas neuroendocrinos o adenocarcinomas convencionales, empleando esquemas de
quimioterapia combinada y, en casos seleccionados, cirugía con intención curativa. La presentación en
pacientes jóvenes obliga a considerar factores de susceptibilidad genética y resalta la necesidad de estudios
moleculares y registros colaborativos internacionales que permitan delinear estrategias diagnósticas y
terapéuticas más precisas.
Palabras claves: Neoplasia mixta neuroendocrina–no neuroendocrina (MiNEN), Tumores
gastrointestinales, Paciente joven, Inmunohistoquímica.
Abstract
Mixed neuroendocrine–non-neuroendocrine neoplasms (MiNENs) are rare and heterogeneous entities
characterized by the coexistence of a neuroendocrine and an epithelial component, each accounting for at
least 30% of the tumor. They are typically diagnosed in older adults and most often arise in the
gastrointestinal tract, particularly the colon and rectum. Occurrence in young patients is exceptional and
poses both diagnostic and therapeutic challenges.
Diagnosis requires thorough histopathological evaluation supported by immunohistochemistry, including
expression of synaptophysin, chromogranin, and epithelial markers, which enables precise identification of
the dual tumor nature. Prognosis is largely determined by the most aggressive component, usually high-
grade neuroendocrine carcinoma.
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Cuadrado J, Maiolo N, Winocur M, Castagneris N, Cortes M, Bella S, Baiud C, Medic M.Presentación infrecuente de
neoplasia mixta neuroendocrina–no neuroendocrina epitelial en paciente joven
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Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4938000 Int.3219 / Correo:
In the absence of dedicated clinical trials, therapeutic strategies rely on extrapolation from protocols for
either neuroendocrine carcinoma or conventional adenocarcinoma, employing combination chemotherapy
and, in selected cases, surgery with curative intent. Presentation in young patients raises the possibility of
genetic susceptibility and underscores the need for molecular studies and international registries to better
define diagnostic and therapeutic approaches.
Keywords: Mixed neuroendocrine–non-neuroendocrine neoplasm (MiNEN), Gastrointestinal tumors,
Immunohistochemistry, Young adult.
Introducción
Las neoplasias mixtas neuroendocrinas–no
neuroendocrinas epiteliales (MiNEN)
constituyen una entidad infrecuente y
heterogénea dentro de los tumores del tracto
digestivo. Se definen por la coexistencia de un
componente neuroendocrino y otro epitelial,
cada uno representando al menos el 30 % de la
lesión, según los criterios establecidos por la
Organización Mundial de la Salud en su
clasificación de tumores digestivos de 2022
1
.
Estas neoplasias, previamente denominadas
tumores mixtos adeno-neuroendocrinos
(MANEC), han sido objeto de creciente interés
por su complejidad diagnóstica y pronóstica.
El diagnóstico de MiNEN requiere una
evaluación histopatológica exhaustiva,
complementada con estudios de
inmunohistoquímica. Marcadores como
sinaptofisina, cromogranina A e INSM1
permiten identificar el componente
neuroendocrino, mientras que los marcadores
epiteliales clásicos confirman la naturaleza
adenocarcinomatosa
2,7
. El pronóstico depende
fundamentalmente del componente de mayor
agresividad, que en la mayoría de los casos
corresponde al carcinoma neuroendocrino de alto
grado
6
.
Aunque su incidencia exacta es difícil de
determinar por la heterogeneidad de las series
publicadas, estudios poblacionales sugieren un
incremento sostenido en la incidencia de MiNEN
gastrointestinales en las últimas dos décadas,
acompañado de una mortalidad considerable
3
. A
nivel clínico, el tratamiento carece de guías
específicas y suele basarse en la extrapolación de
esquemas empleados para carcinomas
neuroendocrinos o adenocarcinomas,
priorizando la resección quirúrgica cuando es
posible, asociada a quimioterapia sistémica
2,6
.
La aparición de MiNEN en pacientes jóvenes es
muy poco frecuente y la literatura disponible al
respecto es limitada. Estos casos plantean
interrogantes sobre posibles factores genéticos y
diferencias en la biología tumoral, además de
resaltar la dificultad diagnóstica, ya que los
métodos habituales rara vez permiten identificar
ambos componentes de manera preoperatoria
2,3
.
El tratamiento óptimo no está estandarizado: se
recomienda la resección quirúrgica cuando sea
factible, complementada con quimioterapia
dirigida al componente de mayor agresividad, ya
sea neuroendocrino o epitelial. No obstante, la
evidencia proviene principalmente de series
retrospectivas y reportes de caso, sin ensayos
clínicos específicos que orienten la práctica
2,3,6,7
.
Caso clínico
Varón de 28 años, oriundo de Río Negro y
residente en Córdoba, ex tabaquista leve, alcohol
social; antecedente de cirugía de hombro
izquierdo por luxaciones recurrentes. Abuela
paterna con cáncer de páncreas. Consultó a fines
de enero de 2025 por dolor en hipocondrio
derecho irradiado a hombro y región cervical,
con hiporexia; PS 0.
La ecografía abdominal mostró múltiples
lesiones hepáticas y adenomegalia hiliar; la
tomografía de tórax, abdomen y pelvis confirmó
metástasis hepáticas múltiples, adenopatías
perihiliares y una lesión exofítica en hipogastrio
en contacto con colon sigmoides; se observó
además un pequeño nódulo subpleural.
Colonoscopia: adenoma velloso sin invasión;
videoendoscopia normal. Marcadores tumorales
no sugestivos.
La biopsia hepática inicial informó neoplasia
maligna pobremente diferenciada con un
componente de células pequeñas y áreas de
diferenciación escamosa sobre estroma
desmoplásico. Mientras se aguardaba la
inmunohistoquímica, el paciente presentó crisis
visceral con colestasis clínica significativa y
dolor refractario; se administró una única dosis
de carboplatino–etopósido como quimioterapia
de emergencia, con mejoría clínica y bioquímica.
La inmunohistoquímica posterior mostró
sinaptofisina positiva en el componente
neuroendocrino y p63 (Figura 1), CDX2 (Figura
2), CK19, AE1/AE3 (Figura 3) positivos en el
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componente epitelial (CK7/CK20/TTF1/WT1
negativos), confirmando una neoplasia mixta
neuroendocrina–no neuroendocrina epitelial
(MiNEN) con diferenciación escamosa de
probable origen intestinal. La PET-TC evidenció
lesión hipermetabólica en asa ileal compatible
con el primario, adenopatía satélite y
compromiso hepático difuso.
Figura 1. Inmunohistoquímica p63: Positividad
focal indicativa de diferenciación escamosa.
Figura 2. Inmunohistoquímica CDX2: positividad
difusa, consistente con origen en tubo digestivo
distal.
Figura 3. Panqueratina: expresión heterogénea con
positividad en una población celular tumoral y
negatividad en otra.
Se realizó estudio de ngs en tejido hepático
(FoundationOne) que mostró microsatélites
estables y baja carga mutacional. Alteraciones
destacables: KRAS p.G12D, TP53 p.R175H,
APC con frameshift (dos eventos) y TERT
promotor; ERBB2 p.R678Q de significado
incierto; sin alteraciones reportables en
BRAF/NRAS. Interpretación: el perfil
MSS/TMB bajo hace improbable beneficio con
inmunoterapia, KRAS G12D descarta anti-
EGFR, la constelación APC/TP53/KRAS
respalda origen intestinal, y no se identificaron
dianas accionables.
Con diagnóstico de MiNEN ileal metastásico y
curso consistente con componente
neuroendocrino dominante, se rotó a cisplatino–
etopósido como primera línea planificada por
seis ciclos cada 21 días. Se administraron tres
ciclos, con mejoría clínica inicial y tolerancia
aceptable.
En mayo de 2025 se constató progresión clínica
y radiológica con hepatomegalia por reemplazo
metastásico difuso, ascitis y nuevas lesiones
óseas, junto con reagudización colestásica. Se
indicó segunda línea con FOLFIRI más
bevacizumab, que no llegó a iniciarse debido al
rápido deterioro del estado general. El 17 de
junio de 2025 reingresó por falla hepática y dolor
visceral refractario; se implementaron cuidados
paliativos con sedación por crisis sintomática y
el paciente falleció el mismo día.
Discusión
Las neoplasias mixtas neuroendocrinas–no
neuroendocrinas epiteliales (MiNEN) son
entidades infrecuentes dentro del espectro de
neoplasias neuroendocrinas y, según la OMS
2022, se enmarcan en un esquema que distingue
NET (bien diferenciados) de NEC (mal
diferenciados); en MiNEN, el componente de
mayor agresividad suele determinar el pronóstico
y orientar la estrategia terapéutica
1,2,6,8
.
En el tracto gastrointestinal, los MiNEN son
raros y heterogéneos; la presentación en adultos
jóvenes es excepcional y plantea desafíos tanto
diagnósticos (las muestras limitadas pueden
subrepresentar uno de los componentes) como
terapéuticos (escasez de ensayos dedicados).
Series y análisis poblacionales recientes
confirman baja incidencia y comportamiento
agresivo cuando existe un componente de alto
grado, con una incidencia que ha mostrado
incremento sostenido en las últimas dos
décadas
3,4,9
. La aparición en pacientes menores
de 30 años, como en nuestro caso, es
extremadamente rara y plantea interrogantes
sobre posibles factores genéticos de
susceptibilidad que requieren investigación
adicional.
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El diagnóstico definitivo requiere estudio
histopatológico exhaustivo con
inmunohistoquímica, donde marcadores como
sinaptofisina, cromogranina A e INSM1
identifican el componente neuroendocrino,
mientras que marcadores epiteliales confirman la
naturaleza adenocarcinomatosa
2,7
. En nuestro
caso, la inmunohistoquímica fue fundamental
para establecer el diagnóstico, mostrando
sinaptofisina positiva en el componente
neuroendocrino y p63, CDX2, CK19, AE1/AE3
positivos en el componente epitelial con
diferenciación escamosa.
En enfermedad metastásica con fenotipo NEC
dominante, la primera línea recomendada sigue
siendo platino más etopósido (cisplatino o
carboplatino), estrategia que además puede
utilizarse como puente en escenarios de crisis
visceral mientras se completa la caracterización
patológica y molecular, tal como ocurrió en este
caso
6,8
. La respuesta inicial favorable a
carboplatino–etopósido de emergencia, con
mejoría clínica y bioquímica, respaldó la
presencia de un componente neuroendocrino
dominante y justificó la rotación posterior a
cisplatino–etopósido como primera línea
planificada.
El perfil genómico observado (microsatélites
estables, baja carga mutacional, KRAS G12D,
TP53 p.R175H, APC con frameshift) es
coherente con la biología intestinal y tiene
implicaciones terapéuticas directas. La mutación
KRAS G12D descarta el beneficio de terapia
anti-EGFR, mientras que el perfil MSS/TMB
bajo hace improbable el beneficio con
inmunoterapia
13,14,15,16
. La constelación de
mutaciones APC/TP53/KRAS respalda el origen
intestinal del tumor, coherente con los hallazgos
en PET-TC que localizaron el primario en asa
ileal.
Tras progresión a platino–etopósido no existe un
estándar único establecido, pero la evidencia más
consistente respalda FOLFIRI como segunda
línea. Los datos del estudio PRODIGE 41-
BEVANEC indican que añadir bevacizumab a
FOLFIRI no mejora la supervivencia global
frente a FOLFIRI solo, aunque puede
considerarse en casos seleccionados
10,11,12
. En
nuestro paciente, el rápido deterioro clínico
impidió el inicio de la segunda línea planificada.
La mutación ERBB2 R678Q identificada es de
significado clínico incierto. Se trata de una
alteración en la región yuxtamembrana con
potencial activación demostrado en modelos
preclínicos, pero con accionabilidad clínica
variable en tumores colorrectales y sin evidencia
específica en NEC/MiNEN, por lo que su uso
terapéutico se restringe actualmente a protocolos
de investigación
17,18
.
El pronóstico de los MiNEN está determinado
por el componente de mayor agresividad
biológica, habitualmente el neuroendocrino de
alto grado
1,6
. En nuestro caso, la evolución
clínica agresiva con supervivencia de
aproximadamente cinco meses desde el
diagnóstico refleja el comportamiento típico de
estos tumores cuando presentan componente
NEC dominante y enfermedad metastásica
extensa.
Este caso subraya varios puntos clave:
1
la
utilidad del platino–etopósido como intervención
inicial y, en crisis visceral, como puente hasta
completar la caracterización;
2
la importancia de
la caracterización molecular para guiar
decisiones terapéuticas;
3
la coherencia de rotar a
cisplatino–etopósido al confirmarse MiNEN con
predominio NEC; y
4
la necesidad urgente de
ensayos clínicos que optimicen la segunda línea
y exploren dianas moleculares accionables en
subgrupos definidos, dado el escaso rendimiento
de la inmunoterapia no seleccionada y la
resistencia primaria a anti-EGFR en presencia de
KRAS mutado.
En conclusión, este caso ilustra la presentación
excepcional de una MiNEN en un adulto joven,
con un curso clínico agresivo determinado por el
componente neuroendocrino de alto grado. El
diagnóstico definitivo requirió integración entre
histología e inmunohistoquímica ante una
biopsia inicial inespecífica, y el perfil molecular
orientó las decisiones terapéuticas al descartar
inmunoterapia y anti-EGFR. La utilización de
carboplatino--etopósido como puente en
contexto de crisis visceral, previo a la
confirmación diagnóstica, resultó una estrategia
válida y coherente con la biología tumoral
posteriormente confirmada. La presentación en
un paciente menor de 30 años, sin antecedentes
de enfermedad inflamatoria intestinal y con una
constelación genómica de probable origen
intestinal, refuerza la necesidad de registros
colaborativos internacionales y estudios
moleculares que permitan delinear estrategias
diagnósticas y terapéuticas más precisas para esta
entidad en subgrupos etarios excepcionales.
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